腫瘤免疫治療聯合化學治療的現狀與未來

趙靜，蘇春霞

(同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科，上海 200433)

越來越多的證據表明，腫瘤免疫治療在很多瘤種中顯示了令人矚目的療效，但是由于腫瘤免疫作用環的復雜性，多種機制的共同作用影響了免疫檢查點抑制劑的療效，單藥治療的療效還有很大提升空間。研究發現化學治療(化療)、放射治療(放療)等傳統治療均具有免疫調節作用。多項研究評估了免疫聯合化療，以進一步提高患者對腫瘤免疫藥物的適用率和受益率、減少反應時間、增強對腫瘤癥狀/進展的臨床控制、延長患者對藥物反應的程度和持續時間，本文回顧免疫聯合化療的臨床研究，探討存在的問題和發展的方向。

1 免疫聯合化療的機制

免疫治療與化療聯合具有協同的抗腫瘤作用。一方面，腫瘤微環境中的效應T細胞能夠通過減弱基底層細胞介導的化療抵抗增強化療藥物效果[1]。另一方面，化療藥物通過以下3個機制激活免疫反應：①直接刺激先天性免疫反應和獲得性免疫細胞；②阻斷促進腫瘤進展的免疫抑制通路；③提高腫瘤細胞的免疫原性或加強免疫效應機制的敏感性。

免疫治療與化療聯合則可以充分利用化療的如下優點：①降低腫瘤負荷，保留通過腫瘤壞死暴露的新抗原，進而直接影響腫瘤基質細胞。細胞毒性化療藥物能夠消除腫瘤細胞對免疫系統的抑制作用，改善腫瘤微環境的免疫抑制狀況。例如，環磷酰胺能夠耗竭調節性T細胞，而提高抗腫瘤免疫反應；其他的一些化療藥物，如5-氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類藥物能夠降低髓源性抑制細胞的數量；甚至有些化療藥物具有“腫瘤疫苗”的活性，增強腫瘤抗原向T細胞的呈遞作用。②化療能引起免疫抑制性細胞死亡，激活免疫系統識別死亡細胞的特征，進而搜索并消滅類似的細胞。

2 免疫聯合化療的臨床數據

2.1肺癌 近年來，隨著免疫治療的發展，肺癌的治療模式也發生了改變。免疫治療聯合化療逐漸成為驅動基因陰性非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一線治療新標準；也成為廣泛期小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的一線治療新選擇；同時也挑戰了NSCLC二線治療模式。

KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的結果顯示，對程序性細胞死亡蛋白配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)表達<50%的非鱗狀或鱗狀NSCLC患者而言，pembrolizumab聯合化療是很有吸引力的一線治療選擇[2-3]。此外，KEYNOTE-024研究也表明，對于無EGFR/ALK突變的PD-L1高表達(≥50%)的晚期NSCLC患者，一線接受pembrolizumab治療，中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)均較化療明顯改善[4]。但是，到目前為止，沒有對pembrolizumab聯合化療和單用pembrolizumab進行頭對頭比較，尚不明確在PD-L1表達≥50%的患者中，pembrolizumab聯合化療是否比單用pembrolizumab更有效。國產程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制劑卡瑞利珠單抗國內已獲批上市，2019年世界肺癌大會(World Conference on Lung Cancen,WCLC)上口頭報告的一項隨機Ⅲ期研究結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞/卡鉑一線治療EGFR/ALK野生型晚期非鱗NSCLC的中位PFS較單獨使用化療組顯著延長(11.3比8.3個月)，達到主要研究終點，次要終點方面，卡瑞利珠單抗+化療組的客觀緩解率(objectiveresponserate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、緩解持續時間(duration of response，DoR)和OS均優于化療組，且安全性好，顯示了良好的應用前景[5]。

除了PD-1抑制劑，PD-L1抑制劑聯合治療也是晚期非鱗NSCLC一線治療的選擇。IMpower130[6]研究發現，ITT-WT人群中，一線接受阿特珠單抗(atezolizumab)/白蛋白紫杉醇/卡鉑組和單純化療組相比，所有PD-L1水平組都觀察到PFS和OS的獲益。值得一提的是，同樣在Ⅳ期非鱗狀NSCLC的一線治療研究IMpower132中，atezolizumab/培美曲塞/卡鉑(或順鉑)對比單獨化療組，其OS終點并未達到，僅取得PFS獲益[7]。IMpower131是針對atezolizumab聯合卡鉑/紫杉醇或卡鉑/白蛋白結合型紫杉醇一線治療晚期鱗狀NSCLC的Ⅲ期研究，PFS達到統計學差異，共同研究終點OS未達到[8]。

大型Ⅲ期臨床研究IMpower150中atezolizumab/貝伐珠單抗/化療聯合方案探索了免疫治療聯合化療及抗血管藥物[9]，總共入組1202例患者，其最終結果于2020年美國癌癥研究協會年會(AACR)大會上公布，四藥聯合組OS為19.5個月，這項研究設計的亮點在于入組了一線接受靶向治療耐藥后的EGFR/ALK陽性的患者，EGFR敏感突變亞組的OS較對照組明顯延長(29.4個月比18.1個月，HR=0.60)，其治療策略是EGFR突變或ALK重排患者TKI治療進展后的選擇之一，肝轉移亞組的分析結果顯示，意向治療(intention to treat,ITT)人群中基線肝轉移患者B組比C組的OS分別為13.2個月比9.1個月(HR=0.67)，對于臨床比較難治的肝轉移而言，這項研究給我們臨床實踐應用提供了強有力的循證醫學證據。此外，在一項Ⅱ期研究中，特瑞普利單抗聯合培美曲塞/卡鉑治療一線EGFR-TKI失敗，且T790M陰性患者的ORR為54.8%，DCR為93.5%，3級以上不良事件發生率為51.4%[10]，展現了免疫聯合化療在此類人群中非常好的應用前景，全國、多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期研究正在進行中。

盡管免疫治療應該盡早應用，但是在一項二線治療的Ⅱ期隨機對照研究中，共入組78例患者，按照1：1隨機分為多西他賽單藥組或多西他賽聯合pembrolizumab組，獨立評審委員會評估的聯合組和單藥組的ORR分別為42.5%和15.8%，研究者評估的ORR分別為57.5%和28.9%，差異有統計學意義，無論EGFR有無突變均能從聯合治療中獲益[11]。雖然這是一項Ⅱ期研究，但提示采用免疫聯合化療，無論在一線還是二線，較單純的化療組能明確提升臨床獲益。

SCLC的治療一直是臨床治療的難點，三十多年來無明顯進展。Ⅲ期IMpower133研究顯示，免疫聯合化療一線治療廣泛期SCLC較化療顯著延長OS及PFS[12]。基于此研究，FDA批準atezolizumab/依托泊苷/卡鉑用于廣泛期SCLC的一線治療，意味著SCLC的治療達到新的里程碑。CASPIAN研究[13]是繼IMpower133研究之后再次證實免疫聯合化療作為一線治療可以改善廣泛期SCLC的OS，SCLC迎來史上最長生存治療方案。這兩項研究改變了SCLC一線化療的經典地位，對于SCLC而言實現了歷史性的進步，但在聯合治療的前6個月兩項研究均沒有發現聯合治療較單純化療的明確優勢，提示如何篩選出SCLC接受免疫聯合治療真正臨床獲益的患者，是當前面臨的一個挑戰。

2.2頭頸部鱗癌 EXTREME方案(含鉑類化療聯合西妥昔單抗)作為晚期頭頸部鱗癌的一線標準方案已經存在了10年。KEYNOTE-048研究[14]采用了非常大膽的試驗設計，并沒有在標準EXTREME方案的基礎上做加法，而是直接采用化療聯合pembrolizumab作為試驗組。研究結果顯示，pembrolizumab聯合化療(鉑類和5-FU)的中位OS為13.0個月，顯著優于以往標準的西妥昔單抗聯合化療的10.7個月，未觀察到PFS或ORR的獲益，但接受pembrolizumab聯合化療的患者療效持續更持久，安全性方面兩組差異無統計學意義。

基于KEYNOTE-048研究，美國FDA于2019年6月批準pembrolizumab聯合化療(鉑類和5-FU)作為一線方案治療復發/轉移頭頸部鱗癌，徹底改變了晚期頭頸部鱗癌的一線治療，意味著頭頸部鱗癌全面進入了免疫治療的時代，也讓我們更期待針對早期和局晚期患者的研究結果。與此同時，同樣不能忽視包括抗EGFR在內的靶向治療地位；此外，一線接受免疫聯合化療的患者，疾病進展后的治療模式有待進一步探索。

2.3消化系統腫瘤

2.3.1原發性肝癌 自2017年FDA批準nivolumab用于索拉非尼治療失敗后的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者，HCC治療正式進入了免疫時代，打破了“癌王”肝癌系統治療的僵局。肝癌當前面臨多學科、多模式和多藥物的“三多”狀態，從藥物治療角度來說，聯合治療已成為肝癌治療的新趨勢。

卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4對比安慰藥聯合FOLFOX4一線治療晚期HCC患者數據顯示，免疫聯合化療有效率ORR為27.3%，疾病控制率DCR達到72.7%。

從臨床數據來看，目前肝癌免疫聯合治療主要用于晚期患者，但從臨床研究設計層面看，免疫聯合治療的應用已經從BCLC分期C期進入到了B期。我國肝癌的特色很明顯，肝病背景較深，肝硬化程度也較重。部分BCLC A期患者由于年齡、身體因素以及肝硬化程度不適合進行手術，只能采取局部射頻治療或肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)。對于中期HCC，30年來都是以TACE為主的治療方案，逐漸出現了治療上的瓶頸。對于早中期HCC患者，免疫治療和TACE聯合是否會產生一種協同機制尚無臨床研究結果。在多學科診療的模式中，介入科和內科醫生的配合不斷加強，免疫、介入的治療順序，兩項治療手段還是三項治療手段的聯合，這些方面的探索會越來越多。

肝癌是異質性很強的瘤種，手術后的復發，甚至初診初治的不同結節之間，可能就存在異質性。如何把“三多”形成一套有效組合拳，是未來的發展方向。

2.3.2胃癌 KEYNOTE-062研究[15]顯示，pembrolizumab或化療能夠給PD-L1 綜合陽性分數(combined positive score，CPS)≥1的胃癌或胃食管交界處癌患者帶來OS獲益，pembrolizumab對比化療顯示非劣效，達到研究終點；但pembrolizumab聯合化療對比化療，PD-L1 CPS ≥1或10的患者PFS和OS并無顯著性差異，未達到臨床研究終點，因此，不推薦在晚期胃癌的一線治療中，采用pembrolizumab聯合化療。

3 免疫聯合化療存在的問題

3.1免疫治療藥物的選擇 PD-1既可以與PD-L1又可以與PD-L2結合。阻斷PD-1位點對免疫抑制的解除更徹底一些，但PD-L2更多的是在正常組織中表達，如果完全解除這一免疫抑制效應，會給正常組織細胞帶來更多潛在的免疫損傷。不同于PD-1單抗，PD-L1單抗除了與PD-1結合之外，還可以與B7.1結合，這在一定程度上促進了T細胞的激活，增加人體的免疫潛能；另一方面，正常組織中PD-L2還可以與PD-1結合，從而減輕過度免疫對人體的損傷。因此，從理論上講PD-L1單抗相比PD-1單抗有更好的安全性。薈萃分析亦顯示，PD-L1單抗發生免疫相關的不良事件(immune-related adverse event，irAE)的概率低于PD-1單抗，包括皮膚瘙癢、皮疹、白癜風、腹瀉、結腸炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、肺炎等。

前述的臨床研究中，似乎PD-1單抗聯合化療較PD-L1單抗聯合化療的臨床獲益更加明顯，但是目前免疫治療的臨床試驗其認可的研究終點為OS，我們尚不能以目前的PFS及ORR等指標來加以定論，而無論是PD-1還是PD-L1聯合化療均較單純化療，展現出了更好的臨床獲益，因此，以上臨床研究的結果仍然期待在臨床實踐中繼續加以驗證。

3.2化療藥物的選擇 目前所進行的大型臨床研究探討的都是免疫聯合標準化療方案，但同樣是Ⅳ期非鱗狀NSCLC的一線治療，IMpower130研究[6]中，atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇/卡鉑取得PFS和OS的獲益；而IMpower132研究[7]中，atezolizumab聯合培美曲塞/卡鉑(或順鉑)僅取得PFS獲益。臨床前研究結果提示，培美曲塞、吉西他濱及紫杉類化療藥物均有免疫調節樣作用，而實際在臨床研究中應用白蛋白紫杉醇和普通紫杉醇化療方案聯合PD-1抑制劑，白蛋白紫杉醇聯合治療方案療效方面略顯優勢，而在應用普通紫杉醇藥物時需要用激素預處理。一般來說，在臨床研究中為了區分藥物的不良反應，規定先應用免疫藥物，1 h后再用化療藥物，但實際上對于兩者用藥時序及間隔時間并未有統一標準。

3.3最佳配伍方式 標準劑量的化療可以導致骨髓抑制、淋巴細胞減少，部分藥物化療前的預處理會應用糖皮質激素，這些都會引起機體的免疫抑制狀態；但標準劑量化療藥物也可以誘導腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡，增強腫瘤免疫原性，從而增強免疫治療效果。有研究支持標準劑量化療序貫免疫治療可以起到協同作用[16-17]，但值得注意的是亦有部分研究先給予免疫治療后序貫化療，可以提高化療療效[18]。

為進一步提高療效，有研究探討免疫治療聯合化療的基礎上聯合其他治療，如抗血管生成治療。IMPower150研究中，聯合治療模式雖然帶來了生存獲益，但獲益有限；57%患者出現了3～4度不良反應，這提示在實際應用這一治療方案時，需要充分評估患者可能的獲益及潛在風險，謹慎做出選擇，同時進一步探索與療效及不良反應有關的分子標志物，實現個體化治療。

目前尚沒有大型研究頭對頭比較不同的免疫藥物聯合不同的化療藥物的療效，需要基于循證醫學的證據來選擇免疫與化療的配伍方式及治療周期。

3.4標志物 目前已獲批的免疫治療的標志物如PD-L1、微衛星不穩定(microsatellite instability，MSI)/錯配修復基因(mismatch repair，MMR)等在不同癌種中的預測作用存在差異，作為單獨的療效預測指標仍有所不足，對免疫聯合化療的預測作用更加不明朗。

PD-L1表達水平作為晚期NSCLC一線和二線選擇pembrolizumab單藥的伴隨診斷，在一線免疫治療聯合化療時可作為選擇用藥的參照指標。

pembrolizumab已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于MSI-H/dMMR的實體瘤患者，但NSCLC患者MSI-H比例較低，缺乏相關數據，尚不推薦用于指導NSCLC的免疫治療。腫瘤突變負荷(tumor mutation burden，TMB)作為肺癌領域具有潛力的新興標志物，已寫入NCCN指南。但KEYNOTE-021和KEYNOTE-189研究都顯示，TMB無法作為免疫治療聯合化療的標志物，可能是因為化療會殺傷腫瘤細胞并釋放腫瘤相關抗原，增強免疫治療的療效，從而影響TMB與療效的相關性。

腫瘤對免疫的逃逸不僅僅涉及到PD-1/PD-L1通路，在新生抗原產生、呈遞、識別、T細胞浸潤、殺傷等過程中出現問題都有可能導致腫瘤細胞從免疫系統的攻擊中幸存，這些關鍵步驟涉及到的標志物也在不斷涌現。盡管研究者提到的標志物不盡相同，但總的共識和趨勢是追求多個指標聯合檢測以最大化提升預測的準確性，以最終實現腫瘤免疫治療的精準診斷、精準分組、精準治療。

3.5聯合治療的毒副反應 免疫檢查點抑制劑聯合化療的總體毒性中位發生率為84.5%(69%～99.8%)，3級以上發生率為43.7%(22.9%～73.2%)[19]。免疫聯合治療可能增加輸注反應的復雜性，在KEYNOTE-407研究中，pembrolizumab聯合化療組和化療組3～4級輸注反應的發生率分別為2.4%和0.6%[3]，pembrolizumab聯合化療也會引起腎臟毒性的發生率增加(5.2%比0.5%)。總體而言，聯合治療增加了不良反應發生率，但PD-1抑制劑SHR-1210(camrelizumab)聯合化療可降低反應性皮膚毛細血管增生癥的發生[20]。聯合治療的不良反應可控，但需要做到早期發現及時處理。

3.6其他問題 尚有一些其他需要解決的問題，如PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者中超進展率為13.8%，聯合化療能否降低超進展風險，如何選擇人群？既往研究顯示，高齡及轉移灶超過2個是免疫治療發生超進展的高危因素，這類患者選擇聯合治療，超進展的概率是否會減小？免疫治療聯合化療是否有假性進展？治療進展后能否繼續用藥再次確認療效？期待更多的臨床和轉化研究給予我們答案，推動這一領域的臨床應用。

4 展望

免疫治療如火如荼，但單藥療效有限，越來越多證據顯示，化療對免疫治療的抗腫瘤增強效應顯示出良好的緩解率和生存受益，聯合化療是克服免疫耐藥的重要策略。但免疫治療與化療合理、有效地聯合應用仍面臨許多問題，并帶來不斷的挑戰。目前免疫治療聯合化療主要在晚期腫瘤人群中具有重要的治療地位，期待在腫瘤分期為中期甚至早期患者中亦能取得一席之地；未來的研究中，需要深入了解免疫治療聯合化療作用的具體機制，使協同治療發揮更大療效；深入探索不同化療藥物對機體免疫功能影響的特異性及其與不同免疫治療的最佳組合；不斷開發和驗證新型免疫治療療效預測生物標志物，以篩選免疫治療聯合化療的優勢人群，針對患者個體化設計最佳聯合方案、給藥方式及劑量結合順序，最大程度發揮抗腫瘤效應、降低不良反應；免疫治療聯合化療的耐藥機制以及耐藥后的治療策略，亦是研究的重點。明晰這些問題才能引領腫瘤免疫治療聯合化療走向精準之路。