免疫聯(lián)合抗血管生成：腫瘤治療的新策略*

宋羽霄，章必成

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430060)

近十年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)為代表的免疫治療獲得了巨大成功，不僅改變了惡性腫瘤治療的格局，而且引領(lǐng)著腫瘤治療的方向[1]。目前獲批上市的ICIs主要包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death 1，PD-1)抗體、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)抗體等。但是，由于部分患者對(duì)ICIs原發(fā)性耐藥，部分患者在接受治療后出現(xiàn)獲得性耐藥，因此單藥ICIs治療療效有限。抗血管生成治療是另外一種腫瘤治療方法，主要通過(guò)靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體VEGFR通路來(lái)實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[2]。目前用于臨床的抗血管生成藥物主要包括VEGF抗體、VEGFR抗體和VEGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)等。抗血管生成藥物單藥或者與化學(xué)治療(化療)、分子靶向藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤，雖然已取得一定成果，但是仍不能達(dá)到醫(yī)生和患者的預(yù)期。聯(lián)合使用ICIs和抗血管生成藥物，是近年來(lái)興起的一種新的抗腫瘤治療策略。筆者在本文將對(duì)該聯(lián)合療法的現(xiàn)狀與未來(lái)進(jìn)行述評(píng)。

1 免疫聯(lián)合抗血管生成治療的機(jī)制

在腫瘤組織缺氧或特定基因改變的情況下，促血管生成因子如VEGF等大量釋放，導(dǎo)致腫瘤新血管生成，直接促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，VEGF還能夠通過(guò)下調(diào)淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞功能、促進(jìn)骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)擴(kuò)增、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)增殖和分化、抑制樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)前體細(xì)胞成熟等機(jī)制導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境形成免疫抑制。一方面，抗血管生成藥物可以通過(guò)：①促進(jìn)抗原呈遞，激活細(xì)胞毒性CD+8T細(xì)胞[3-4]；②促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和遷徙[5]；③逆轉(zhuǎn)VEGF導(dǎo)致的免疫抑制[6]；④促使腫瘤血管系統(tǒng)正常化，促進(jìn)T細(xì)胞、免疫效應(yīng)分子和治療藥物輸送[7]等機(jī)制增強(qiáng)免疫治療的療效。另一方面，ICIs可以通過(guò)激活效應(yīng)T細(xì)胞、上調(diào)γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的分泌，導(dǎo)致腫瘤血管正常化，從而促進(jìn)抗血管生成藥物的功效，同時(shí)增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)及殺傷功能[8]。由此可見(jiàn)，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物，可以形成一個(gè)正反饋，互相增效。

2 免疫聯(lián)合抗血管生成治療的臨床研究進(jìn)展

2.1晚期腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC) 多項(xiàng)Ⅰ期研究證實(shí)了ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物一線或后線治療晚期RCC具有良好的療效[9]。Ib期NCT02133742研究顯示，在入組的52例患者中，帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期RCC的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為71%，三級(jí)以上毒副反應(yīng)發(fā)生率為65%。另一項(xiàng)共入組55例晚期RCC患者的Ib期研究Javelin Renal 100結(jié)果顯示，avelumab聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期RCC的ORR為58%，全部級(jí)別的毒副反應(yīng)發(fā)生率大于90%，但毒副反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)。

2019年，至少有3項(xiàng)Ⅲ期重磅研究獲得成功。IMmotion151研究是晚期RCC領(lǐng)域首個(gè)取得陽(yáng)性結(jié)果的的Ⅲ期研究[10]。該研究采用atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期RCC，共納入915例未接受過(guò)治療的晚期RCC患者，其中454例入組atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab)組，461例入組舒尼替尼單藥組，納入的患者中有39.6%(362例)呈PD-L1陽(yáng)性。結(jié)果顯示，與舒尼替尼單藥組比較，atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療PD-L1陽(yáng)性患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)明顯延長(zhǎng)[11.2 個(gè)月比7 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)0.74]，95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)[95%CI=(0.57，0.96)，P=0.021 7)，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降26%，另外一個(gè)主要終點(diǎn)意向性分析人群與PD-L1陽(yáng)性人群的總生存期(overall survival，OS)也為陽(yáng)性(尚未披露最終數(shù)據(jù))。

Ⅲ期KEYNOTE-426研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期RCC的隨機(jī)對(duì)照研究，共861例未接受過(guò)治療的晚期RCC患者隨機(jī)分為2組，其中432例接受帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療，429例接受舒尼替尼單藥治療。中位隨訪12.8個(gè)月后，與舒尼替尼單藥組比較，聯(lián)合組和對(duì)照組的中位PFS分別為15.1個(gè)月和11.1個(gè)月[HR=0.69，95%CI=(0.57，0.84)，P<0.001]，ORR分別為59.3%[95%CI=(54.5，63.9)]和35.7%[95%CI=(31.1，40.4)，P<0.001][11]。基于此研究，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2019年4月批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼用于一線治療晚期RCC。

此外，Ⅲ期JAVELIN Renal 101研究納入了886例晚期RCC患者，其中442例接受avelumab聯(lián)合阿昔替尼治療，444例接受舒尼替尼單藥治療。結(jié)果顯示，在PD-L1陽(yáng)性患者中，avelumab聯(lián)合阿昔替尼作為一線治療方案，對(duì)比舒尼替尼單藥，中位PFS分別為13.8個(gè)月和7.2個(gè)月，HR=0.61[95%CI=(0.47，0.79)，P<0.001〗]，中位OS分別為11.6個(gè)月和10.7個(gè)月[12]。基于此研究，avelumab聯(lián)合阿昔替尼也得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于晚期RCC患者的一線治療。

2.2晚期肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 已有多項(xiàng)I期研究證實(shí)了ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期HCC中的療效。Ib期KEYNOTE-524/Study 116研究共入組30例患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼(lenvatinib)治療，在2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)更新的數(shù)據(jù)中，研究者采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，ORR為36.7%(獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)則認(rèn)為高達(dá)60.0%)，疾病控制率(disease control rate，DCR)高達(dá)93.3%，中位PFS為9.7個(gè)月[13]。基于此結(jié)果，2019年7月，美國(guó)FDA授予帕博利珠單抗和侖伐替尼組合療法突破性藥物資格，用于一線治療不適合局部區(qū)域治療的晚期不可切除性HCC。

同在2019年7月，基于另外一項(xiàng)Ib期研究，美國(guó)FDA授予atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性HCC的突破性藥物資格。這項(xiàng)Ⅰb期研究的結(jié)果顯示，中位隨訪10.3個(gè)月后，在23例可有效評(píng)估的參與者中，有65.2%患者出現(xiàn)緩解(由獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)根據(jù)RECIST 1.1評(píng)定)，由研究者評(píng)定的結(jié)果顯示ORR為60.9%[14]。

2019年10月，評(píng)估atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除的HCC患者的Ⅲ期臨床研究IMbrave150達(dá)到了兩個(gè)共同主要終點(diǎn)：與索拉非尼單藥組相比，在OS和PFS方面均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善；聯(lián)合用藥的安全性與單藥的已知安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。除此之外，還有多項(xiàng)Ⅲ期一線治療晚期HCC研究正在進(jìn)行之中，包括LEAP-002研究(帕博利珠單抗+侖伐替尼)、COSMIC-312研究[atezolizumab+卡博替尼(cabozantinib)]和國(guó)內(nèi)研究[卡瑞利珠單抗(camrelizumab)+阿帕替尼(apatinib)]等。

2.3晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 多項(xiàng)Ⅰ或Ⅱ期研究顯示免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物具有抗NSCLC活性。一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合ramucirumab用于后線治療晚期NSCLC的Ⅰa/b期NCT02443324研究(n=27)顯示，ORR為29.6%，85.2%患者至少經(jīng)歷了一次病灶縮小；6和12個(gè)月的PFS分別為66.7%，44.4%；6和12個(gè)月的OS分別為85.2%，66.7%。另外一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期KEYNOTE-524研究的結(jié)果顯示，帕博利珠單抗+侖伐替尼后線治療晚期NSCLC的ORR為33.3%，DCR為80.9%，中位PFS為5.9個(gè)月。在2019年世界肺癌大會(huì)上，韓寶惠教授報(bào)道了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動(dòng)基因(EGFR、ALK和ROS1)野生型的晚期NSCLC的療效，研究共入組22例患者，16例確認(rèn)部分緩解，ORR為72.7%，DCR達(dá)100%[15]。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年會(huì)報(bào)道了周彩存教授發(fā)起的一項(xiàng)采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療既往接受過(guò)二線及以上化療的晚期EGFR和ALK野生型NSCLC患者的多中心II期臨床研究，在91例可評(píng)估的患者中，ORR為30.8%，中位PFS為5.9個(gè)月[16]。

筆者目前尚未見(jiàn)僅聯(lián)用ICIs和抗血管生成藥物一線或后線治療晚期NSCLC的Ⅲ期研究報(bào)道。Ⅲ期IMpower150研究采用ICIs、抗血管生成藥物和化療的“豪華”組合一線治療晚期非鱗NSCLC，發(fā)現(xiàn)相較于化療+貝伐珠單抗，atezolizumab+化療+貝伐珠單抗不僅能明顯改善患者的PFS和OS，而且能使伴有肝轉(zhuǎn)移和EGFR/ALK基因突變的預(yù)設(shè)亞組得到臨床獲益，推測(cè)其原因?yàn)榛熀拓惙ブ閱慰沟拿庖哒{(diào)節(jié)作用使免疫治療增效[17]。IMpower150研究顯示atezolizumab+化療+貝伐珠單抗可以成為晚期非鱗NSCLC的一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并已經(jīng)成功獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

2.4其他惡性腫瘤 除上述惡性腫瘤之外，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物在子宮內(nèi)膜癌、食管癌、三陰性乳腺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability，MSS)型胃癌和腸癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、骨肉瘤等惡性腫瘤的治療中也取得不錯(cuò)的成績(jī)[18]。

2018年ASCO年會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)采用帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者的Ib/II期研究結(jié)果[19]。該研究共納入53例晚期子宮內(nèi)膜癌患者，研究者評(píng)估的ORR為39.6%(包括3例完全緩解)，中位PFS為7.4個(gè)月；3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為59%，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。該研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法的療效不受微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)及PD-L1等重要療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的影響。

2019年的ASCO會(huì)議報(bào)道了由黃鏡教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，該研究使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療(紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑)一線治療晚期食管鱗癌。初步結(jié)果顯示，入組的30例患者的ORR高達(dá)80%，DCR高達(dá)96.7%，雖然PFS和OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但從近期結(jié)果來(lái)看，遠(yuǎn)期的結(jié)果令人期待[20]。

REGONIVO研究一共納入50例晚期胃癌或結(jié)腸癌患者，既往接受的中位治療線數(shù)為3線，入組后接受瑞戈非尼+納武利尤單抗治療。結(jié)果顯示，ORR為40%，DCR為88%，中位治療持續(xù)時(shí)間為6.1個(gè)月；其中，結(jié)直腸癌組的ORR為36%，MSS型結(jié)直腸癌患者的ORR為33%；所有胃癌患者均為MSS型，ORR為44%；結(jié)直腸癌組的中位PFS為6.3個(gè)月，胃癌組的中位PFS為5.8個(gè)月[21]。

3 免疫聯(lián)合抗血管生成治療的思考

3.1惡性腫瘤治療“去化療”的時(shí)代已經(jīng)來(lái)了嗎 概覽目前的臨床研究數(shù)據(jù)，免疫聯(lián)合抗血管生成治療在晚期RCC、HCC中療效最顯著，分別各有Ⅲ期一線治療研究的陽(yáng)性結(jié)果發(fā)布，并被美國(guó)FDA批準(zhǔn)相應(yīng)的適應(yīng)證。其原因是這兩個(gè)瘤種對(duì)化療不敏感，所以免疫聯(lián)合抗血管生成治療的臨床研究處于前沿。可以認(rèn)為晚期RCC和HCC已經(jīng)迎來(lái)了“去化療”時(shí)代。但是，對(duì)晚期NSCLC以及其他腫瘤而言，化療仍然是基石，仍然是免疫聯(lián)合治療的“寵兒”。尤其是在晚期NSCLC中，免疫聯(lián)合抗血管生成治療取得陽(yáng)性結(jié)果的研究多為小宗病例的Ⅰ～Ⅱ期研究，而Ⅲ期IMpower150研究是采用免疫治療+化療+抗血管生成藥物的“豪華”組合。因此，晚期NSCLC一線治療的“去化療”時(shí)代尚未到來(lái)。

筆者認(rèn)為，免疫聯(lián)合抗血管生成治療的適應(yīng)證如下：①晚期RCC和HCC的一線治療；②晚期NSCLC、子宮內(nèi)膜癌、腸癌或食管癌等癌種的后線治療；③部分特殊人群的后線治療：驅(qū)動(dòng)基因敏感突變且TKIs治療失敗后的晚期NSCLC，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC；④不能耐受化療或不愿接受化療的部分惡性腫瘤患者。

3.2免疫聯(lián)合抗血管生成治療有預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物嗎 大量研究表明，PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷缺失(mismatch repair deficient，dMMR)等指標(biāo)可用于預(yù)測(cè)免疫治療的療效，但它們都不是完美的生物標(biāo)志物[22]。雖然也有很多研究探索VEGF-A、VEGFR-2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、毒副作用(如高血壓和手足綜合征等)、特定的血管生成相關(guān)基因或腫瘤血管動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)對(duì)預(yù)測(cè)抗血管生成藥物療效的作用，但絕大多數(shù)研究都呈陰性[23-24]。

近年來(lái)，隨著免疫聯(lián)合抗血管生成治療的臨床研究的推進(jìn)，對(duì)預(yù)測(cè)其療效的生物標(biāo)志物也展開(kāi)了探討。IMmotion150研究提示，效應(yīng)T細(xì)胞(effector T cells，Teff)高表達(dá)，或者Teff+髓樣炎癥相關(guān)基因高表達(dá)患者的PFS更好[25]。2019年ASCO年會(huì)上報(bào)道了JAVELIN Renal 101研究提出的生物標(biāo)志物，認(rèn)為PD-L1表達(dá)水平不能區(qū)分聯(lián)合治療組的PFS是否受益；CD+8細(xì)胞數(shù)越高，患者越能從聯(lián)合治療中受益；包括免疫相關(guān)基因在內(nèi)的26基因譜可能是聯(lián)合治療的生物標(biāo)志物。對(duì)IMpower150研究的亞組分析顯示，PD-L1或Teff表達(dá)水平越高，患者越能從“豪華”組合治療中獲益。然而，迄今為止，還沒(méi)有找到能用于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫聯(lián)合抗血管生成療效的生物標(biāo)志物。

3.3如何應(yīng)對(duì)免疫聯(lián)合抗血管生成治療的不良反應(yīng) ICIs和抗血管生成藥物均有各自的毒副作用，兩者聯(lián)用之后，毒性譜會(huì)比單用其中一種療法更復(fù)雜。IMpower150研究表明，四藥聯(lián)用的“豪華”組合雖然整體上能提高療效且未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生率升高，但對(duì)個(gè)體而言，“豪華”組合帶來(lái)了更復(fù)雜的不良反應(yīng)事件，如同時(shí)出現(xiàn)ICIs相關(guān)和抗血管生成藥物相關(guān)的毒性。目前認(rèn)為，在毒副反應(yīng)方面有如下排序：免疫聯(lián)合免疫治療>CTLA-4抑制劑>免疫聯(lián)合化療>PD-1抑制劑> PD-L1抑制劑[26]；但是，由于免疫聯(lián)合抗血管生成治療的臨床數(shù)據(jù)偏少，所以無(wú)法準(zhǔn)確地將其排進(jìn)上述順序之中。此外，免疫聯(lián)合治療的毒副作用需要每一位醫(yī)生認(rèn)真鑒別，只有判斷清楚，才能正確處理毒副反應(yīng)。

3.4免疫聯(lián)合抗血管生成治療的其他問(wèn)題 首先，需要更深入地理解免疫聯(lián)合抗血管生成治療對(duì)患者免疫系統(tǒng)的影響，以及相互增效的機(jī)制；第二，需要確定恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝?包括ICIs和抗血管生成藥物)、藥物種類(如免疫治療藥物是選擇PD-1抗體還是PD-L1抗體？抗血管生成藥物是選擇VEGF抗體、VEGFR抗體還是VEGF-TKIs？)、使用順序和最佳配伍方式；第三，在提高聯(lián)合療法的有效性的同時(shí)，也要考慮降低其毒性和提高患者的耐受性等問(wèn)題。

4 結(jié)束語(yǔ)

基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐已經(jīng)表明，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物可以給部分晚期惡性腫瘤患者帶來(lái)生存獲益，尤其以晚期RCC、HCC和NSCLC為甚。但是，目前說(shuō)“去化療”的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨，顯然為時(shí)過(guò)早。迄今為止，還沒(méi)有找到能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫聯(lián)合抗血管生成療效的生物標(biāo)志物，而且似乎也很難找到普遍適用于不同瘤種及聯(lián)合方案的標(biāo)志物；同時(shí)，如何應(yīng)對(duì)該聯(lián)合療法帶來(lái)的不良反應(yīng)也缺乏經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)。下一步，應(yīng)加大對(duì)基礎(chǔ)研究的投入，廣泛開(kāi)展各種臨床研究或臨床觀察，以期早日掌握該療法的最佳應(yīng)用模式并把毒副反應(yīng)降至最低。將腫瘤免疫治療的新策略優(yōu)化成最佳策略，依然道阻且長(zhǎng)。