新型冠狀病毒肺炎疫情下開展健康受試者Ⅰ期臨床試驗的思考*

張冬林，楊婧雯，陳倩，雷永芳

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部Ⅰ期臨床試驗研究室，武漢 430030)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情在全球范圍內大流行，對人民的健康構成了重大威脅，也給各行各業帶來極大影響，藥物臨床研究亦不例外。特別是以健康人為研究對象的Ⅰ期臨床試驗項目幾乎中斷，但藥物臨床試驗不能一直處于停滯狀態，尤其是COVID-19相關研究，如疫苗、創新藥物等急需開展臨床試驗。各地如何有序、安全啟動和開展Ⅰ期臨床試驗是研究人員不得不思考的問題。為持續做好疫情防控，保障受試者及臨床試驗相關人員的健康安全，避免交叉感染和疫情傳播風險，保持對執行藥物臨床試驗質量管理規范(good clinical practice，GCP)的合規性，并將試驗的風險降至最低，結合我國及國際藥品監督部門，如美國食品藥品管理局(FDA)、世界衛生組織(WHO)、英國藥監機構(MHRA)對疫情期間的臨床試驗要求[1-2]，以及COVID-19流行病學和病原學特點，筆者對當前開展健康受試者臨床試驗面臨的問題和受試者參加試驗風險的知情告知、風險控制計劃、臨床試驗方案制訂等關鍵環節作了初步的分析，以供同行參考。

1 COVID-19疫情下開展臨床試驗面臨的問題

1.1受試者來源 疫情期間，很多臨床試驗機構所在醫院是感染患者定點收治醫院，隨著疫情得到有效控制，這些醫院也進行全面消殺以恢復正常診療工作，但相對而言醫院各種病原體較多，受試者可能存在恐懼心理，不敢去醫院。另外，疫情較嚴重的地區和(或)尚有新增疫情相關病例的地區，社區和交通管制等因素導致受試者參與招募的過程比較困難。

1.2潛伏感染風險 Ⅰ期臨床試驗不同于其他各期臨床試驗，在受試者篩選、給藥、采血、留觀等流程中存在人群聚集，有些機構在受試者集中篩選時一天篩選一百多人，大量人員聚集不利于疫情的防控，故排除病毒潛在感染者至關重要。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)人群普遍易感，潛伏期1～14 d，主要傳播途徑包括飛沫傳播和密切接觸傳播，最典型的癥狀是發熱，無癥狀感染者也可能成為傳染源[3]。有研究在《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)上報道指出，有感染者從未出現癥狀，但所釋放的病毒量與出現癥狀的人相當[4]。這些人員并不知曉自己是感染者，也來參與臨床試驗，一旦被納入臨床試驗研究，那么在試驗過程中就可能感染其他受試者和工作人員，可能導致重大公共衛生事件。

臨床試驗工作人員，特別是參與臨床試驗研究監查員(clinical research associate，CRA)和臨床試驗研究協調員(clinical research coordinator，CRC)由于工作的需要全國流動性較大，暴露的機會也相對較多，可能成為潛在的傳染源。另外，試驗過程中的各種檢查、紙質研究病歷、記錄表格等增加接觸風險，也可能成為潛在的傳染源。

1.3COVID-19診斷標準的不確定性 現有受試者篩選的入排標準是否應增加COVID-19相關的檢查？這些檢查結果是否可靠是值得嚴重關注的問題。目前實時熒光定量PCR核酸檢測陽性被認為COVID-19的確診標準，但是因為樣本采集、試劑盒的質量、核酸提取過程等方面原因導致陽性檢出率僅有30%～50%[5]，感染初期患者可能無癥狀，發病早期外周血白細胞總數正常或減少，特異性IgM抗體多在發病3～5 d后出現陽性，輕癥感染者CT檢查未見肺炎表現[3]，以上這些檢查沒有任何一項可以完全用于COVID-19的確診，是否有必要所有檢查都做？受試者和工作人員是否都應做相關的檢查？這不僅僅是增加成本的問題，還涉及醫療資源合理分配的問題。

1.4受試者入院和清洗期管理 受試者入院進行試驗過程中，其管理也與非疫情期的管理不同。正常情況下，Ⅰ期臨床試驗一個項目有幾十名受試者參與試驗，為了便于管理，一般4～6名受試者住同一房間，給藥和密集采血等操作是受試者和工作人員密切接觸的環節，一旦有無癥狀感染者，其他人員受影響的風險很大。在試驗清洗期，受試者離開醫院后，不在臨床試驗機構管控范圍內，也存在感染的不確定性。

1.5生物樣本管理 Ⅰ期臨床試驗過程中采集的生物樣本，特別是篩選期采集的受試者的血液、尿液等標本，標本本身可能存在或在轉移過程中混入SARS-CoV-2，不僅影響生物樣本檢測結果的可靠性，而且使生物樣本處理人員的健康面臨風險。生物樣本采集、處理、轉移、檢測和銷毀等過程如何保證安全都是值得考慮的問題。

2 COVID-19疫情下開展臨床試驗的防范措施

2.1加強Ⅰ期觀察室消毒隔離管理

2.1.1觀察室內盡可能采取單人單間 普通觀察室原則上每個房間床位不宜超過3張，每張床位間距在1 m以上。由于SARS-CoV-2具有較強的傳染性，有條件的機構可采取設立單人單間，醫用、護理設備尤其是體溫計做到一人一用。此外，Ⅰ期觀察室應配有隔離衣或防護服，以便在出現疑似和確診病例時及時采取防護。

2.1.2完善消毒隔離制度 ①進入Ⅰ期觀察室人員應配戴醫用外科口罩，落實手衛生“五個時刻”，人人掌握七步洗手法，時間、步驟需到位。②研究人員在接觸受試者血液、體液、分泌物、排泄物、嘔吐物及污染物品時，應戴清潔手套；接觸受試者或操作完成后、手套破損時、接觸污染物品后應及時脫去手套。③觀察室定時通風換氣，物體表面、地面每天用75%乙醇或含有效氯250～500 mg·L-1的含氯消毒液擦拭，消毒前評估腐蝕性[6]。④嚴格執行一次性醫療器材一次性使用，不得重復使用。

2.1.3全面實施標準預防 標準預防是預防群體感染的基石，其核心就是醫務人員在日常診療活動中，將任何一個受試者都視為具有潛在感染危險的對象進行管理。Ⅰ期臨床試驗涉及血液、體液、分泌物、排泄物等標本的收集，均具有潛在的感染性，必須采取隔離和防護措施。臨床試驗全過程，試驗參與人員均執行標準預防，根據預期可能的暴露選用手套、口罩、防護服、護目鏡等安全措施。

2.2重視研究室人員管理 Ⅰ期臨床是一個多方協作的科室，所有工作人員返崗須持SARS-CoV-2核酸檢測陰性體檢證明。在開展臨床研究前，對研究方、申辦方及合同研究組織(contract research organization，CRO)等所有人員進行傳染病防控和醫院感染知識培訓，應學會評估執業環境中的風險，并能根據疾病的傳播途徑和操作的感染暴露風險采取相應隔離措施。研究期間，臨床試驗參與人員相對固定，減少不必要的人員流動。出、入研究室測量體溫常態化，一旦出現發熱情況，禁止進入Ⅰ期觀察室。某些監督，例如監查和質量保證活動，可引入線上監督機制，例如電話、視頻電話等。

2.3保障受試者安全

2.3.1受試者招募 為解決疫情期間受試者招募困難問題，研究機構可通過多種渠道，如媒體、招募公司等進行招募，優先考慮距離較短方便到訪的人員。在發布招募廣告時充分告知疫情期間臨床試驗做出的任何調整，如風險暴露的個人防護建議，知情同意程序的改變，集體知情時人數的限制，疫情相關體檢項目的調整。并告知受試者試驗期間避免過度聚集，入住、就餐、觀察、休息以及日常活動可能采取的分區分時措施。

2.3.2受試者篩選 采取分時段預約的方式篩選，受試者進入醫院要佩戴口罩，并與其他人保持1 m以上的間隔。在Ⅰ期臨床試驗中心入口設置體溫篩查點，可進行初步的體溫篩查，對體溫>37.3 ℃的人員謝絕進入Ⅰ期觀察室。簽署知情同意書后，除遵循方案進行相關體檢項目外，還須進行SARS-CoV-2核酸篩查。

2.3.3住院期間受試者管理 合理安排試驗流程，每位受試者給藥時間盡可能間隔1～2 min，并保持每個受試者相距1 m以上。試驗全過程加強體溫監測，每天體溫測量不少于3次。

2.3.4清洗期受試者的管理 為了減少外出暴露機會，試驗清洗期應安排受試者在研究中心入住，清洗期較長或者受試者個人外出不可避免時，應對受試者做好院外活動宣教，幫助受試者學會個人保護，避免不必要的暴露，再次入院時做必要的檢查。

2.4合理調整臨床試驗方案 設計由于SARS-CoV-2不僅僅攻擊肺部，還侵犯人體多個系統，其中以肺部損害為主。FDA指出[1]，在重大傳染性疫情下，方案設計需要解決對試驗參與者安全、知情同意程序，研究隨訪，數據收集，研究監控，不良事件報告等的影響。對于旨在最大程度地減少或消除危害或保護研究參與者的生命和健康而對方案或研究計劃進行的變更，必須明確將修改對試驗完整性的影響降低到最小。根據此次SARS-CoV-2感染潛伏期及傳播特點、診斷依據及臨床表現特征，建議對臨床試驗方案作如下調整：①篩選期增加14 d內無發熱；試驗期增加日體溫監測次數；②體檢項目增加肺部CT及核酸檢測；③將血常規檢驗中淋巴細胞低于正常值范圍納入排除標準；④補充受試者發生感染SARS-CoV-2的應急處理措施及不良事件報告流程；⑤在安全性隨訪時，如果受試者無法來到試驗點，可考慮其他安全的替代方式，例如電話問詢、虛擬隨訪、更改評估地點，使用當地實驗室或成像中心等。在終點數據沒有被收集時，需要記錄無法獲得安全性評估的原因。

2.5COVID-19疑似受試者的處理流程 各地區臨床試驗機構應根據疫情發展的不同階段制定符合當地傳染病防治法的分級預防措施，并結合Ⅰ期臨床工作特點制定疑似或確診患者相關處理流程。

2.5.1篩選期 額溫槍測量體溫>37.3 ℃，用水銀體溫計復測腋溫，如果體溫仍大于37.3 ℃則引導至發熱門診就診。

2.5.2用藥及觀察期 試驗期間出現體溫大于37.3 ℃或乏力、咳嗽、肌肉酸痛、腹瀉等與COVID-19相關癥狀時一律轉移至隔離間，并消毒所有接觸過的用物，按傳染病流程就診隔離。

2.6信息化平臺的建設 推進臨床試驗數字化、遠程化、智能化將是必然的趨勢，在保障信息安全的前提下，擇優選擇第三方臨床試驗全程管理信息系統，對接院內的醫院信息管理系統(hospital information system，HIS)、實驗室信息管理系統(laboratory information management system，LIS)等系統，使移動終端隨時隨地錄入、查閱試驗數據，并將數據可以直接或者轉換后導入電子數據捕獲系統(electronic data capture system，EDC)，減少紙質文件的使用，避免傳統數據抄錄帶來的誤差，也避免了紙質文件可能帶來的污染。數據在信息平臺脫敏共享后，研究者和申辦方相關工作人員等都可以隨時隨地方便的查閱數據，減少不必要的中心訪視頻次。

2.7生物樣本的管理 所有可能接觸生物樣本的工作人員都應接受崗位感染防控知識培訓，并學習《中華人民共和國生物安全法》《新型冠狀病毒感染的肺炎防控中常見醫用防護用品使用范圍指引(試行)》等生物樣本相關法律法規和指導原則，規范生物樣本相關操作過程，做好個人防護。經過體溫檢測、體格檢查等初篩合格的受試者不能完全排除感染SARS-CoV-2的可能。在公共衛生事件一級響應狀態下，為了提高各方試驗參與人員安全，在樣本采集過程和前處理過程按照《2019新型冠狀病毒肺炎實驗室檢測的生物安全防護指南(試行第一版)》中“一般患者，發熱狀態”進行管理。工作人員一律遵循二級生物安全防護標準，并盡量注意避免氣溶膠和噴濺等意外產生；生物樣本轉運人員需采取一級生物安全防護，并在轉運箱、轉運盒上張貼醒目的生物安全標識，定期對轉運工具進行消毒；疫情期間的樣本保存應專庫專柜單獨儲存，并建立完善的樣本流轉追蹤系統，從采集到銷毀的流轉全過程均需嚴格記錄與管理，每個生物樣本都能查到相應的信息及路徑；因樣本風險不確定(并非確診患者生物樣本)，與檢測方溝通，如果操作過程不會產生氣溶膠等風險，可以采取二級生物安全防護，做好應急預案，有措施應對各種可能的暴露情況[7-9]。當公共衛生事件響應級別下調后，生物樣本的安全防護級別也可以作響應的調整。

3 重大傳染病疫情下臨床試驗感染風險控制的思考

為確保試驗受試者的安全，保持GCP的合規性并最大限度地降低重大傳染病大流行期間感染風險，應制定相應的風險控制計劃。

3.1研究項目的選擇 在重大傳染病疫情下開展臨床試驗，優先考慮疫情診斷、治療和預防藥品，如COVID-19診斷試劑及疫苗，或抗病毒藥物的研究，其他類型藥物生物等效性研究暫緩。

3.2Ⅰ期觀察室環境 風險控制原則上Ⅰ期試驗觀察室應遠離發熱門診及發熱病房，受試者篩選及體檢應與患者分開，所有操作嚴格執行消毒隔離制度。

3.3受試者風險控制 把確保受試者的安全放在首位，對于臨床試驗方案已經確定的項目，可以根據疫情做適當調整。在受試者篩選時應加大對發熱或呼吸道癥狀患者的排除。

3.4試驗相關人員風險控制 通過減少不必要的流動和聚集，降低暴露風險。臨床試驗非操作性環節，如研究方案的討論、倫理申報、經費核算等優先通過郵件和電話溝通，盡量不接受現場咨詢。

4 結束語

當前COVID-19全球暴發流行，藥物研發的重要性再一次凸顯，然而重大傳染病疫情下如何開展以健康人為主的臨床試驗具有一定的挑戰性，受試者的保護是倫理最為關心的問題，倫理學的基本原則是尊重自主、有利、不傷害和公正[10-11]。Ⅰ期臨床的健康受試者本身從臨床試驗中并無獲益，如果因為疫情增加受試者暴露風險，有悖倫理的基本原則。因此，有必要評估重大傳染性疫情后期開展Ⅰ期臨床試驗的風險與獲益，應根據疫情傳播、診斷等特點對常規Ⅰ期臨床試驗過程進行相應的調整，對受試者的保護起到積極作用，并最大限度地降低疫情帶來的風險。既保護受試者的權益，又促進臨床試驗科學、有序地進行，進而推動我國醫藥學事業的發展。