一例小細胞肺癌伴異位綜合征患者病例分析

張天一,陳琳博,泮智茜

(吉林醫藥學院藥學院，吉林 吉林 132013)

1 病例資料

患者，男，42歲，經CT及病理檢查明確診斷為小細胞肺癌，以“EP方案(依托泊苷60 mg/m2d1～4+順鉑 25 mg/m2d1～3)” 2周期化療后20余天，為求進一步治療入院。患者于2018年9月出現雙側頸部腫塊，輕度疼痛，接連出現后頸部腫脹，伴胸悶、氣短，偶有咳嗽，咳少量白色黏痰，并血糖升高。于2018年10月行胸部強化CT示：雙側鎖骨上下及縱隔多發淋巴結腫大；左肺炎癥，雙肺纖維灶。病理：(頸部淋巴結)查見神經內分泌腫瘤，分析為神經內分泌癌。免疫組化：CYFRA21-1：5.18 μg/L，NSE：36.42 μg/L，CD20(-)，CD3(-)，CK(+)，Syn(+)，CgA(+)，S100(-)。血糖：13.11 mmol/L，血鉀：2.08 mmol/L。結合患者影像學檢查，分析患者小細胞肺癌可能性大，給予EP方案化療2周期。

入院查體：體溫36.5 ℃，血壓118/65 mmHg(1 mmHg=133 Pa)。雙肺呼吸音低，心率74次/min，律齊，滿月臉,部分頸前皮膚、頜下皮膚色素脫失，部分皮膚色素沉著，頸部腫脹，雙頸部可觸及多個淋巴結，部分成團，質硬，無壓痛。

輔助檢查。CT：雙側鎖骨上下及縱隔多發淋巴結腫大，雙肺炎癥，雙肺纖維灶，左側腎上腺增粗。CYFRA21-1：4.28μg/L，NSE：38.09μg/L，ACTH：792.20 ng/L，血糖：14.65 mmol/L。

診治經過：鑒于CT復查結果，上期化療效果不佳，于2018年11月11日更換為IP方案(伊立替康150 mg/m2ivdrip d1+奈達鉑30 mg/m2ivdrip d2,3 每3周重復)。患者入院后行電解質檢查，結果示血鉀1.76 mmol/L(危急值)，24 h尿檢示：尿鉀179.0 mmol/L，鈉283 mmol/L，氯409 mmol/L，鈣15.03 mmol/L，磷18.06 mmol/L，明顯高于正常值。給予靜脈及口服補鉀治療后，血鉀維持在2.04～2.46 mmol/L。此患者臨床表現乏力、高血糖、頑固性低血鉀等，明顯肌無力，有滿月臉、多血質面容、皮膚色素沉著嚴重、胸部密集皮疹，四肢變細，面部汗毛增多等體征，酮體陽性，血ACTH明顯升高，結合CT結果腎上腺增生明顯，血皮質醇水平很高，均支持異位ACTH綜合征診斷。給予奧曲肽0.05 mg ih bid，治療后患者血尿皮質醇基本控制在接近正常范圍，而血漿ACTH水平仍較高。2018年11月15日患者出現遲發型腹瀉(24 h水樣便6～7次),給予咯哌丁胺對癥治療效果不佳，次日給予奧曲肽0.1 mg 每8 h皮下注射1次，用藥24 h后患者腹瀉好轉，大便成形，停藥。因出現了伊立替康引起的遲發型腹瀉，導致患者血鉀更低，血鉀維持在1.29～1.93 mmol/L。患者惡心明顯，口服補鉀困難，每日靜脈補鉀3.75 g，但補鉀效果不佳，出現明顯的低鉀癥狀，喘憋，心慌心悸，四肢肌肉萎縮，心率130～140次/min。2018年11月18日患者出現發熱體溫38.5 ℃，咳嗽，查體雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性啰音。白細胞：11.83×109/L，中性粒細胞比率：92.40%，血糖：10.61 mmol/L，血鉀：2.58 mmol/L。行痰培養、血培養，均未檢出致病菌，但肺部感染指征明顯，經驗性使用頭孢哌酮舒巴坦2 g ivdrip bid。2018年11月22日患者咳嗽、肺部感染癥狀未緩解，最高體溫38.5 ℃，酮體(+)，白細胞10.7×109/L，中性粒細胞比率92.10%，血糖19.99 mmol/L，血鉀1.53 mmol/L。停頭孢哌酮舒巴坦，經驗性給予美羅培南1g ivdrip bid。2018年11月26日患者體溫38～39 ℃，喘憋，咳嗽，咳少量黃白色黏痰。高度懷疑患者可能為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染，建議聯用萬古霉素或去甲萬古霉素治療。但患者及家屬強烈要求出院，故未做進一步治療。隨訪患者于出院后第3天死亡。

2 臨床治療及安全性分析

2.1 抗腫瘤治療

小細胞肺癌惡性程度高，增殖快，易早期轉移。多項臨床結果證實[1]EP方案用于小細胞肺癌患者療效好，其對小細胞肺癌有效率達70%，且不良反應相對較少，為一線治療小細胞肺癌的標準方案。一線方案治療失效，大多數患者會再度復發或轉移，再用一線方案療效差，有效率僅為30%[2]，考慮到耐藥性、患者病情進展等因素，選用以伊立替康和奈達鉑為主的IP二線方案進行治療。

奈達鉑屬于第三代鉑類抗癌藥物，為細胞周期非特異性細胞毒藥物，主要作用靶點是DNA，廣泛應用于頭頸部及胸部腫瘤。和順鉑相比，其消化道毒性反應明顯降低，并與其他鉑類藥物無交叉耐藥性。

伊立替康(CPT-11)是一種S期特異性半合成水溶性喜樹堿的衍生物，可抑制Ⅰ型DNA拓撲異構酶而阻礙DNA的合成，從而顯示抗腫瘤的活性。但伊立替康單獨給藥療效有限，易產生耐藥。根據抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，采用聯合用藥方案，先用殺滅S期的周期特異性藥物伊立替康，以后再用周期非特異性藥物奈達鉑殺滅其他各期細胞，待G0期細胞進入周期時，可重復上述療程。這樣可以提高療效、延緩耐藥性的產生。Noda等[3]采取多中心隨機Ⅲ期治療SCLC，結果顯示IP方案(伊立替康60 mg/m2d1,8,15+順鉑80 mg/m2，分d1～3)二線治療SCLC療效顯著，生存期、骨髓抑制發生率方面均優于經典的EP方案。

2.2 異位ACTH綜合征

庫欣綜合征是因為內源性皮質醇增多引起的以向心性肥胖、高血壓、低血鉀、骨質疏松等為臨床表現的一種綜合征[4-5]。異位ACTH綜合征是庫欣綜合征的一種特殊類型，發病率低、臨床表現不典型，臨床診斷中較易漏診而延誤治療。

此患者臨床表現及檢查指標等均支持異位 ACTH 綜合征的診斷。異位 ACTH 綜合征治療應以根治性腫瘤切除為主，可選用的治療藥物包括：①抑制腎上腺皮質合成UFC的藥物，如酮康唑、甲吡酮等;②抑制垂體分泌ACTH的藥物，如多巴胺受體激動劑卡麥角林等;③拮抗糖皮質激素作用的藥物，如米非司酮。三類藥物均存在有效控制率低或不良反應發生率高的情況，遠遠不能滿足臨床治療的需要。

異位ACTH綜合征中，常見的原發灶主要來源于原發腫瘤[6]。由于分泌ACTH的異位腫瘤可表達生長抑素受體，因此可考慮選擇生長抑素類似物治療異位ACTH綜合征。近年來，生長抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)表達的研究及新型生長抑素類似物的合成和研發成為庫欣病治療的重要進展。本例患者病情進展快，出現高血糖，血鉀進行性降低，合并感染等，無法行手術治療，選用奧曲肽治療。奧曲肽是人工合成的八肽生長抑素類似物，研究發現，庫欣病的垂體ACTH腺瘤中表達豐富的SSTR，尤其是SSTR 5，而奧曲肽主要與SSTR 2 結合，故對庫欣病治療作用有限[7]。

此外，該患者異位ACTH綜合征所致的頑固性低鉀成為臨床治療的難點。患者入院后行電解質檢查，結果示血鉀危急值，又因出現了伊立替康引起的Ⅲ度遲發型腹瀉，導致血鉀進一步低。綜合分析補鉀量尚不足，致使患者出現了明顯的低鉀癥狀。對于嚴重缺鉀者，一般每日補鉀不超過200 mmol，危急情況在不短于15～20 min時間內給予5～10 mmol氯化鉀，必要時可重復[8]，或10 mmol靜注，但注射時間不得少于5 min[9]。應注意輸入液體不宜使用葡萄糖，因糖對鉀有消耗作用。嚴重低鉀者應個體化對待，關鍵在于控制單位時間內的入量。對于一時難以糾正的重癥低鉀血癥患者不宜大量補液，大量鹽水輸入體內后會導致滲透性利尿從而增加鉀的排出，不利于低血鉀的糾正，因而提高氯化鉀溶液濃度而減慢輸入的速度是關鍵。可考慮使用 “微量泵” 控制輸液，既控制了液體量又補充了鉀。

2.3 遲發型腹瀉

遲發性腹瀉是伊立替康的主要不良反應，是可預測、可逆轉、可控制、無蓄積的，只要及時正確處理均可控制，但處理不及時會嚴重威脅患者生命。對于伊立替康引起的遲發型腹瀉，服用洛哌丁胺為推薦治療方法。首次稀便出現后服用4 mg，以后每2 h口服2 mg，末次稀便后繼續服12 h，不得連續用藥超過48 h。但對于伊立替康引起的頑固性腹瀉，洛哌丁胺療效不佳。

奧曲肽是一種生長抑素類似物，可用于治療使用洛哌丁胺無效的腹瀉，其作用較強而持久。其通過抑制胰腺和胃腸激素的分泌，減少腸蠕動，延緩腸道排空時間，調節腸道水分及電解質的轉運，增加腸道水分和電解質的重吸收，阻斷血管腸肽引起的腸腺分泌，從而抑制腹瀉產生[10]。奧曲肽治療腹瀉一旦達到緩解，需立即停藥，否則可能導致消化功能減退。該患者使用洛哌丁胺標準治療效果不佳，及時更換奧曲肽后腹瀉停止，避免了嚴重不良事件的發生。

伊立替康不良反應的發生存在明顯的個體差異，但為可預見性。研究表明UGTlAl是伊立替康在體內代謝的最主要代謝酶[11]，其基因多態性與伊立替康的療效和毒性有密切的關系。季楚舒等[12]研究發現UGT1A1*28非野生基因型可增加患者發生Ⅲ度以上腹瀉的風險。因此，提示臨床在選用伊立替康前，如有條件建議檢測患者是否攜帶UGT1A1*28突變，綜合利弊，合理選用化療方案，可在源頭減少不良反應的發生。此外，潘戰宇等[13-16]研究表明，中藥復方制劑可有效預防CPT-11引起的遲發性腹瀉和嘔吐，對于UGT1A1*28非野生基因型患者的遲發性腹瀉同樣具有預防作用。建議臨床使用伊立替康化療時可應聯用中藥預防消化道不良反應的發生。

3 總 結

本例患者為小細胞肺癌伴異位ACTH綜合征，使用伊立替康化療出現遲發型腹瀉，血鉀進行性降低，并合并感染，病情復雜。回顧整個治療過程，臨床醫師和藥師尚有很大不足，應提高對于腫瘤患者伴瘤綜合征的警覺和認知能力，早發現早治療。由于異位ACTH綜合征臨床病例較少，對于其有效的藥物治療尚缺乏經驗。對于嚴重的低鉀血癥，補鉀應做到充分、有效，不可只注重補鉀量而忽略吸收量。伊立替康所致的不良反應存在明顯的個體差異，但為可預見性，目前的研究結果中已提示多種可預防方案，建議臨床如有條件可嘗試使用，減少嚴重不良反應的發生。綜上所述，臨床醫生和藥師尚缺乏對疑難、危急病情患者的有效處理手段。