丹參酮ⅡA抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張麗娟，劉 璐，謝相紅，閔 瑤，張若文

(1.吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013;2.北華大學(xué)，吉林 吉林 132013)

丹參是一種傳統(tǒng)中草藥，具有活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛、清心安神的功效。丹參酮ⅡA是從丹參中提取的脂溶性成分之一，有抗炎抗氧化、改善冠狀動脈血液循環(huán)、抗動脈粥樣硬化、抗心肌肥厚和抗心肌缺血等作用[1]。臨床用于冠心病、心絞痛、心肌梗死的治療。近年來的研究顯示，丹參酮ⅡA還具有一定的抗腫瘤作用。現(xiàn)對丹參酮的ⅡA的抗腫瘤作用機(jī)制作一綜述。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

腫瘤細(xì)胞的惡性增殖給其治愈帶來了極大地阻礙。丹參酮ⅡA可從多個方面抑制腫瘤細(xì)胞的增殖從而發(fā)揮抗腫瘤作用。丹參酮ⅡA能夠通過調(diào)控細(xì)胞周期來抑制細(xì)胞增殖。蔣君男[2]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丹參酮ⅡA能抑制HepG2細(xì)胞增殖，其機(jī)制是使HepG2細(xì)胞G0/G1期細(xì)胞數(shù)量比例增加，而S期細(xì)胞數(shù)量減少，阻滯細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞發(fā)生S期阻滯。Pan等[3]研究結(jié)果表明,丹參酮ⅡA還能夠通過干擾微管組裝過程使宮頸癌海拉細(xì)胞周期阻滯于G2/M期,從而抑制細(xì)胞的增殖。

丹參酮ⅡA可以通過雌激素受體途徑抑制細(xì)胞增殖。臧金鳳[4]研究顯示丹參酮ⅡA能夠抑制宮頸癌SiHa細(xì)胞、乳腺癌T47D細(xì)胞和子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞增殖,且丹參酮ⅡA是通過雌激素受體和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體途徑的介導(dǎo)從而發(fā)揮植物雌激素樣作用，減輕了雌激素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

丹參酮ⅡA能夠促進(jìn)線粒體裂變而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Jieensinue等[5]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA通過線粒體裂變介導(dǎo)直腸癌SW837細(xì)胞的線粒體損傷抑制細(xì)胞增殖,且其線粒體裂變是由于激活JNK- Mff信號通路實(shí)現(xiàn)的。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、由基因控制的程序性死亡。許多腫瘤的產(chǎn)生與細(xì)胞失去了正常凋亡功能有關(guān)，而丹參酮ⅡA可通過不同方式影響細(xì)胞凋亡，清除腫瘤細(xì)胞。

丹參酮ⅡA能夠通過調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一定濃度的丹參酮ⅡA作用于前列腺癌DU145細(xì)胞，明顯上調(diào)了P21蛋白的表達(dá),使Bcl- 2的蛋白表達(dá)下調(diào),并能不同程度增加P53蛋白和胱天蛋白酶3的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[6]。

丹參酮ⅡA可以從線粒體途徑促使細(xì)胞凋亡。線粒體不僅為細(xì)胞的活動提供能量，還與細(xì)胞的凋亡息息相關(guān)。孫剛等[7]用丹參酮ⅡA作用于人宮頸癌海拉細(xì)胞后與對照組細(xì)胞相比凋亡率升高，線粒體內(nèi)細(xì)胞色素c的表達(dá)減少,而細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞色素c的表達(dá)增多；另外，正常細(xì)胞的數(shù)量減少,線粒體膜電位降低的細(xì)胞數(shù)量增加。顯示丹參酮ⅡA誘導(dǎo)海拉細(xì)胞凋亡的機(jī)制為降低線粒體膜電位和促進(jìn)細(xì)胞色素c的釋放。

丹參酮ⅡA能夠通過調(diào)控信號通路的活性而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。謝彬彬等[8]用丹參酮ⅡA處理人肝癌HepG2細(xì)胞后，丹參酮ⅡA顯著抑制了miR30b，從而誘導(dǎo)了下游分子P53的表達(dá)，同時誘導(dǎo)Bax/Bcl- 2及凋亡執(zhí)行分子胱天蛋白酶3的表達(dá)。上述研究表明，丹參酮ⅡA能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制為調(diào)控miR30b- P53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號通路。

丹參酮ⅡA還能夠通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)出現(xiàn)錯誤折疊蛋白和未折疊蛋白聚集以及Ca2+平衡失調(diào)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[9]，應(yīng)激持續(xù)存在則會引起細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)[10]丹參酮ⅡA能夠抑制胃腺癌細(xì)胞的生長，其作用機(jī)制是減少免疫球蛋白結(jié)合蛋白的表達(dá)來誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，然后通過增加胱天蛋白酶12的表達(dá)來上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子CHOP的表達(dá)，還能夠增加Bax、胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3的表達(dá)致使細(xì)胞發(fā)生凋亡。

3 影響腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移

侵襲和轉(zhuǎn)移一般是指惡性細(xì)胞從原發(fā)部位脫離，隨即侵犯到臨近正常組織、器官并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處部位形成繼發(fā)瘤的過程。侵襲和遷移能力的增強(qiáng)是發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而黏附是腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的首要條件。有研究表明[11]，丹參酮ⅡA能夠調(diào)控細(xì)胞黏附因子的表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。丹參酮ⅡA作用于胃癌細(xì)胞SGC7901后，可下調(diào)細(xì)胞間黏附分子1、基質(zhì)金屬蛋白酶- 2(matrix metalloproteinase 2，MMP- 2)和MMP- 9的表達(dá)，同時上調(diào)TIMP- 2的mRNA和蛋白表達(dá)，能夠抑制胃癌細(xì)胞SGC7901的侵襲和轉(zhuǎn)移。除減少基質(zhì)蛋白酶MMP- 2和MMP- 9的表達(dá)外，丹參酮ⅡA抑制肝癌細(xì)胞HepG2和SMMC- 7721細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移與阻斷核因子κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也有一定關(guān)系[12]。此外，李萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以在黏附、運(yùn)動多個步驟中減少腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是抑制胃癌細(xì)胞MKN- 45相關(guān)基因蛋白CD44V6和增加上皮鈣黏素的蛋白表達(dá)。除單獨(dú)作用外，王勇等[14]研究表明，丹參酮ⅡA聯(lián)合As2O3作用也可以顯著抑制人的結(jié)腸癌細(xì)胞SW620的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

4 對腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的影響

腫瘤細(xì)胞多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)是化療失敗的主要因素之一[15],因而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR是近年來研究的熱點(diǎn)問題。P糖蛋白的過度表達(dá)被認(rèn)為是出現(xiàn)MDR的典型機(jī)制[16]。潘登[17]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA能夠提高人乳腺癌MDR細(xì)胞株MCF- 7/ADM對阿霉素的敏感性并且部分逆轉(zhuǎn)耐藥。其機(jī)制為抑制MDR蛋白P糖蛋白的“泵出”功能，降低P糖蛋白的表達(dá)。其逆轉(zhuǎn)MDR的效果與經(jīng)典逆轉(zhuǎn)劑維拉帕米有可比性。因而丹參酮ⅡA在逆轉(zhuǎn)MDR方面有一定的價值。

腫瘤細(xì)胞MDR的形成不但與P糖蛋白、肺癌耐藥蛋白(LRP)的過度表達(dá)有關(guān)，還與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopoⅡ)等酶系活性因素有關(guān)。TopoⅡ活性增強(qiáng)可使DNA修復(fù)能力增強(qiáng)，阻止化療藥物對腫瘤細(xì)胞的作用。何欣等[18]研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA加環(huán)磷酰胺對小鼠S- 180腫瘤抑制率增高明顯，P糖蛋白、TopoⅡ、LRP表達(dá)率顯著降低。說明丹參酮ⅡA逆轉(zhuǎn)多藥耐藥可能與降低P糖蛋白、LRP、TopoⅡ的表達(dá)有關(guān)。

陳璐[19]研究發(fā)現(xiàn),用多柔比星聯(lián)合丹參酮ⅡA能夠逆轉(zhuǎn)對多柔比星耐藥的胃癌細(xì)胞耐藥性，其機(jī)制可能為下調(diào)MDR相關(guān)蛋白1的表達(dá)，并可以增加胃癌耐藥細(xì)胞中細(xì)胞凋亡水平以及誘導(dǎo)胃癌耐藥細(xì)胞的自噬性死亡。表明丹參酮ⅡA是一種能夠參與胃癌治療的潛在聯(lián)合用藥藥物。

5 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

誘導(dǎo)分化的主要特點(diǎn)是不殺傷腫瘤細(xì)胞而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化，同時對正常的細(xì)胞沒有殺傷作用,被認(rèn)為是治療腫瘤的新途徑。丹參酮ⅡA可能通過調(diào)控部分相關(guān)基因尤其是分化相關(guān)基因的表達(dá)達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的目的。杜睿等[20]研究發(fā)現(xiàn)，0.5 mg/L的丹參酮ⅡA可誘導(dǎo)92.8%的白血病NB4細(xì)胞向終末細(xì)胞分化。用基因芯片檢測后發(fā)現(xiàn)在3360條基因中有183條基因表達(dá)有差異，包括5條基因上調(diào)、18條基因下調(diào)共23條分化相關(guān)基因和一些與細(xì)胞周期調(diào)控、DNA轉(zhuǎn)錄、損傷與修復(fù)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、癌基因和抑癌基因等有關(guān)基因。夏文杰等[21]研究證明，丹參酮ⅡA能夠在體外誘導(dǎo)成人骨髓間質(zhì)干細(xì)胞分化成神經(jīng)元樣細(xì)胞，為研究神經(jīng)細(xì)胞分化提供了思路。

丹參酮ⅡA可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)分化相關(guān)蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。伍學(xué)強(qiáng)[22]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可誘導(dǎo)NB4細(xì)胞向成熟方向分化，其機(jī)制與調(diào)節(jié)NB4細(xì)胞內(nèi)C/EBPβLAP和LIP的表達(dá)有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)[23]，人乳腺癌細(xì)胞株MDA- MB- 231經(jīng)丹參酮ⅡA處理后形態(tài)趨向良性細(xì)胞分化，細(xì)胞惡性增殖減少，nm23- 1蛋白、雌激素受體、抑癌基因c-fos表達(dá)明顯升高,癌基因c-myc的表達(dá)明顯降低，說明丹參酮ⅡA能夠有效逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞株的惡性表型。因此可見，丹參酮ⅡA是一種來源天然的、高效低毒的、有前景的誘導(dǎo)分化劑。

丹參酮ⅡA具有一定的抗腫瘤活性，但其作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)還未完全明確，且現(xiàn)有研究多數(shù)是體外試驗(yàn)，應(yīng)加強(qiáng)對作用機(jī)制的研究。丹參酮ⅡA具有高效低毒、來源天然的特點(diǎn)，與其他臨床常用的化療藥物聯(lián)合使用可以增強(qiáng)化療藥物的治療效果，這使其在腫瘤治療和輔助治療方面前景廣闊。