結腸息肉癌變相關因素的分析

陳曉宇,楊志平

(北華大學附屬醫院消化內科，吉林 吉林 132011)

結直腸癌是世界上最常見的癌癥死亡原因之一。發病率與多種因素有關。通過結腸鏡檢查的早期發現已被證明能有效降低疾病相關死亡率。預防至關重要，篩選有關危險因素的人群，評估小型結腸息肉，避免癌變的發生。文章從以下幾個方面回顧了結腸息肉病理及其發生癌變的相關危險因素。

1 病理特征

結腸息肉是在結腸和直腸的上皮上形成的增生。雖然它們在不同地區的患病率有很大差異，但在成年人中很常見。事實上，在50歲的無癥狀、平均風險人群中，乙狀結腸鏡檢查中結腸息肉的患病率平均約為10%，結腸鏡檢查中結腸息肉的患病率超過25%。大約三分之二的結直腸息肉是腺瘤性癌前病變，有可能變為惡性[1]。目前，人們普遍認為大多數結直腸癌起源于腺瘤，這被稱為“腺瘤- 癌序列”。多項研究表明，早期發現和切除腺瘤可以有效預防結直腸癌的發生[2]。息肉的不完全切除可能是結腸鏡檢查后結直腸癌的重要原因。異位性腫瘤發生在結腸節段的比例明顯高于先前切除息肉的結腸節段。這些結果表明，不完全切除可能是腫瘤后期發展的危險因素。

節段異位瘤變可作為切除質量的一個標志[3- 4]。

2 分子機制

除了腺瘤到癌的序列外，結直腸癌的發生還可以通過鋸齒狀途徑進行。明確鋸齒狀息肉的種類和分子特征，以及內鏡檢測和風險評估。世界衛生組織的指南建議將鋸齒狀息肉分為增生性息肉、傳統鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma,TSA)和無蒂鋸齒狀腺瘤(sessile serrated adenomas,SSAs)。TSA和SSLs是結直腸癌的前兆。鋸齒狀通路的特征是RAS和RAF的突變，Wnt信號通路的中斷，以及CpG島的廣泛甲基化[5]。Syndecan- 2(SDC2)甲基化是早期檢測結直腸癌的敏感血清學生物標志物。研究表明，SDC2甲基化在癌前病變中是一個常見的事件，在腸灌洗液檢測結腸直腸癌患者中顯示出很高的潛力[6]。結直腸癌發生在世界各地，但在發達國家最為常見。在這種復雜的情況下，癌癥的進展被認為是由基因突變引起的。結直腸癌的危險因素包括遺傳家族史、長期潰瘍性結腸炎和結腸息肉,表現為下調sp1表達、抑制SW480細胞增殖和增加細胞凋亡[7]。結直腸鋸齒狀病變(SLs)是一種重要的癌前病變，其臨床和生物學特征尚不完全清楚。通過評估SLs的形態學、病理學和分子特征之間的關系，建立準確的結腸鏡診斷和治療SLs[8]。目前尚缺乏對外周血單個核細胞表達上皮細胞黏附分子、程序性死亡1和程序性死亡配體1(PD- L1)等免疫檢查點的研究。研究表明，與年齡、性別匹配的健康對照組和結腸息肉患者相比，結腸癌患者CD4+T細胞上EpCAM和PD- L1的表達顯著增加。腫瘤組織中EpCAM+CD4+T細胞增多，而非癌旁組織[9]。

3 代謝和血液指標

代謝綜合征是胰島素抵抗的重要心血管危險因素，通過炎癥與結直腸腺瘤相關。中性粒細胞與淋巴細胞比率(粒淋比)被認為是一個重要的炎癥指標[10]。腺瘤性息肉是結直腸癌常見的前驅病變。根據年齡、性別、紅細胞參數、炎癥細胞和血小板，結腸鏡檢查是一種被動的檢測方法，它可以利用常規檢測結果來幫助識別高風險癌前息肉和結直腸癌的高危人群[11]。血液樣本中microRNA畸變的檢測是直腸癌篩查的一種新方法,可作為直腸癌診斷和預后標志物的潛在價值。單因素和多因素分析顯示血清miR- 497是直腸癌的獨立預后因素。總之，血清miR- 497可作為診斷和預后直腸癌的一種有前途的生物標志物[12]。目前還沒有血液生物標志物可用于區分結腸癌和癌前息肉。此前，證明了結腸癌患者血漿中三甲基化H4K20(H4K20me3)的水平低于正常結腸鏡檢查患者和癌前息肉患者。除H4K20me3外，血漿組蛋白H4是鑒別結腸癌和癌前息肉等病變的有效標志物[13]。相比之下，結腸癌組組蛋白H4含量最高。血漿或血清中cfDNA的檢測可作為一種“液體活檢”，因為循環腫瘤DNA的異常甲基化模式為早期檢測幾種癌癥提供了一種可能的方法，從而避免了腫瘤組織活檢的需要。骨形態發生蛋白3(BMP3)被認為是大腸癌(直腸癌)中可能下調的抑癌基因。研究表明BMP3 DNA甲基化在血漿中沒有足夠的敏感性，應該與其他生物標志物聯合使用來檢測直腸癌[14]。結直腸息肉和甲狀腺結節是與高胰島素血癥和代謝綜合征相關的常見疾病。這兩種疾病之間的直接聯系尚不清楚。研究結果可能支持除了胰島素抵抗和高胰島素血癥之外，在這兩種疾病的發展中存在其他共同的機制[15]。結直腸癌由結直腸腺瘤性息肉發展而來。糖化血紅蛋白A1c水平與結直腸腺瘤性息肉風險增加有關。年齡的增長、男性性別和更高的體重指數使患腺瘤性息肉的風險增加。雖然這表明糖尿病和腺瘤性息肉之間存在關聯，但在控制了其他潛在混雜因素后，沒有發現統計學上顯著的關聯[16]。初步研究表明，血漿外泌體的定量是檢測結腸直腸癌高風險個體的一種潛在替代篩查方法[17]。

研究顯示，結直腸息肉的風險與血清葉酸、紅細胞葉酸或維生素B12水平呈負相關。同型半胱氨酸水平的升高可能和結直腸息肉的風險顯著相關[18]。早期有效篩查結直腸癌可以降低結直腸癌的進展，從而降低死亡率,如糞便依賴試驗或結腸依賴試驗。比較評價色度結腸鏡檢查和結腸癌特異性抗原- 2檢測，以早期發現患者結直腸癌。研究顯示癌性結腸癌患者血清中CCSA- 2水平明顯高于正常對照組[19]。過量的膳食脂肪攝入與結直腸癌的風險密切相關，但對其在癌癥形成的早期階段(尤其是在近端結腸)的作用知之甚少。研究表明飲食不飽和脂肪酸可能與近端結腸早期腫瘤的風險呈正相關，膳食不飽和脂肪酸成分可能在改變人類結腸內微環境中發揮重要作用[20]。與沒有息肉的患者相比，息肉患者年齡稍大，胰島素樣生長因子- 1水平明顯較高，且糖尿病患病率較高。經多因素分析，診斷時只有胰島素樣生長因子- 1水平與結腸息肉總體及增生性息肉有顯著相關性[21]。周圍循環腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTCs)的存在表明體內可能存在腫瘤。在健康個體和良性腫瘤患者的外周血中都能檢測到少量的CTCs,結直腸癌患者和結直腸息肉患者的外周血中均可檢測到CTCs。CTCs計數的差異提示結腸腫瘤的解剖位置和組織分化類型可能影響血管轉移[22]。血清巨噬細胞抑制因子- 1(MIC- 1/GDF15)濃度與結腸腺瘤和結腸癌有關。數據表明血清MIC- 1/GDF15具有增加結腸腫瘤檢出率和改善篩查的診斷特點[23]。檢測粒淋比能區分異常增生的息肉和癌。研究顯示粒淋比的升高與腺瘤性息肉- 異常增生癌序列一致，其中腫瘤患者粒淋比升高率最高。粒淋比是一種廉價、普遍可用、簡便、可靠的檢測腫瘤息肉的方法，可作為監測息肉的一種非侵入性檢測手段[24]。

4 胃腸道內環境

幽門螺桿菌感染(H.pylori infection，HpI)被認為與結直腸腫瘤呈正相關。HpI是結腸腺瘤的獨立危險因素，尤其是進展期或多發腺瘤，但直腸腺瘤不存在[25]。SSLs和TSA是公認的結直腸癌的前體，但其危險因素尚不清楚。研究HpI與SSA、TSA發生發展的關系,數據表明，胃HpI與鋸齒狀瘤和傳統腺瘤的風險增加有關，與傳統腺瘤相比，胃HpI與鋸齒狀瘤的關聯更強[26]。由于糞便是持久性有機污染物的主要排泄途徑，大腸是這些污染物的潛在目標器官。長期接觸低劑量持久性有機污染物可能會增加結腸息肉和癌癥的風險。研究結果表明，強親脂性化學混合物(如持久性有機污染物)具有致癌潛力。持久性有機污染物積聚在脂肪組織中，釋放到循環系統中，并通過糞便排出體外[27]。最近，腸道微生物群被認為是直腸癌甚至腺瘤性息肉的潛在危險因素[28]。

5 肥 胖

家族史作為一個獨立的危險因素對有腺瘤病史的人具有潛在重要性,這也為研究結直腸癌的母親和父親風險提供了重要依據[29]。肥胖是結直腸癌的一個危險因素，并可能形成癌前結直腸癌息肉。減肥手術對長期減肥非常有效，與未接受減肥手術的對照組相比，接受減肥手術的患者結腸新病變的風險發生率更低。這些結果表明，減肥手術的好處可能不僅僅是減輕體重和減輕并發癥[30]。探討內臟肥胖與結直腸腺瘤的發生率和復發之間的關系，高增值區與高發生率腺瘤的風險呈劑量依賴性。此外，作為腹部肥胖的替代指標的體重指數和腰圍增加與復發性腺瘤的高風險相關[31- 32]。超重和肥胖與至少13種不同癌癥的風險增加有關,分別是食管癌、絕經后婦女乳腺癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、膽囊癌、賁門癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦膜瘤和多發性骨髓瘤等。由于結直腸癌的篩查可以通過在結直腸癌前發現癌前息肉來降低結直腸癌的發病率，因此分析可判定有無結直腸癌的發展趨勢[33- 34]。此外，非酒精性脂肪肝與結直腸腺瘤、增生性息肉的風險增加有關,尤其與男性結直腸腺瘤和增生性息肉的風險增加有關,但對于女性則不是結腸息肉患病的重要因素[35]。家族性腺瘤性息肉病是一種遺傳性疾病，典型表現為結腸多發息肉。如果在早期不進行監測或不治療，這些息肉就會癌變[36]。

消化道的早期腫瘤(如結腸息肉和結腸癌)以預防為主，早發現早治療可提高生活質量。結直腸癌發病率、死亡率高。早期診斷可以提高患者的生存率。