別嘌醇的合成工藝改進

王 丹，楊昌雄，2，陳瑋琳，夏夢雨，葛澤楠，孫 凱，昌 盛*

(1.吉林醫藥學院藥學院，吉林 吉林 132013；2.益諾思生物技術海門有限公司,江蘇 南通 226100)

高尿酸血癥是一種以血液中尿酸水平異常升高為特征的嘌呤類代謝紊亂疾病[1],患者會出現尿酸鹽結晶沉淀、痛風性關節炎、尿酸腎病等并發癥，重者甚至可導致關節、腎功能和心血管損傷[2]。目前臨床使用的降尿酸治療藥物主要包括:黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇、非布司他、匹伐司他；增加尿酸排泄藥苯溴馬隆和丙磺舒；尿酸氧化酶拉布立酶、聚乙二醇化重組尿酸酶；尿酸鹽陰離子轉運蛋白1抑制劑雷西納得[3- 7]。盡管別嘌醇在臨床應用中存在一些不良反應,但目前仍然是治療高尿酸血癥及痛風的一線治療藥物。因此本研究對別嘌醇的合成工藝進行了優化研究,以期進一步簡化合成步驟，提高收率[8]。

1 儀器與試劑

化合物熔點經BUCHI熔點儀(瑞士)測定，1H NMR核磁共振氫譜Bruker AV- 500 spectrometer核磁共振儀(TMS為內標，瑞士Bruker公司)測定。質譜Advion Expressions CMS(美國Advion公司)。薄層層析板(安徽良辰硅源材料有限公司)。

嗎啉、氰基乙酰胺、原甲酸三乙酯、甲酰胺(滬試分析純，純度≥99.0%，國藥集團化學試劑有限公司)；其余試劑均為市售分析純，使用時根據需要進一步純化。

2 方法與結果

2.1 合成工藝

2.1.15- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽的合成

嗎啉52.5 g(0.602 mol)，原甲酸三乙酯85.1 g(0.574 mol),氰基乙酰胺46.1 g(0.547 mol)，依次加入到1 L反應器瓶中，升溫至105 ℃攪拌反應9 h。降溫至70 ℃，減壓蒸除液體，加入蒸餾水250 mL，升溫使殘余物溶解，攪拌0.5 h后于60 ℃緩慢滴加水合肼33.1 g(0.66 mol)，0.5 h滴完，滴加完畢迅速升溫至回流，繼續反應1.5 h。冷卻至30 ℃，緩慢滴加質量分數50%硫酸110 mL，滴加完畢室溫靜置1.5 h，過濾，濾餅依次用少量冷水、乙醇及丙酮洗滌，干燥，得橘黃色固體產物80.06 g，收率83.39%，熔點221～224 ℃(文獻熔點222～225 ℃[9])。

2.1.2別嘌醇的合成

5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽36.6 g(0.21 mol)，甲酰胺103.5 g(2.30 mol)加入到250 mL反應器瓶中，升溫至140 ℃，攪拌反應7.5 h。過濾，濾餅依次用少量甲酰胺、冷水及丙酮洗滌。固體用質量分數2%NaOH溶液溶解，加適量活性炭于室溫下攪拌脫色0.5 h，過濾，濾液用濃鹽酸調pH=5，靜置0.5 h，過濾，干燥，得到類白色固體22.84 g，收率80.30%，熔點>300 ℃(文獻熔點320 ℃[10])。MSm/z137.1[1M+1]+，1H NMR(500 MHz，DMSO- d)δ 12.96(br,1H)，12.03(s,1H)，8.10(s，1H)，8.03(s,1H)。

2.2 影響因素試驗

2.2.15- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺的投料比影響因素試驗

試驗中的5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺的投料比分別為1∶9、1∶10、1∶11、1∶12，按照“2.1.2”的合成步驟進行反應，產率分別為70.48%、71.95%、73.02%、72.57%。結果顯示，5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺的投料比在1∶11、1∶12時，產率相差不大，故為節約原料，可選擇最佳投料比1∶11。

2.2.2反應溫度的影響因素試驗

試驗中的反應溫度分別為120、130、140、145、150 ℃，投料比為1∶11，再按照“2.1.2”的合成步驟進行反應，產率分別為45.77%、48.95%、80.30%、73.02%、71.12%。結果顯示，反應溫度在140 ℃時產率最高，故最佳反應溫度為140 ℃。

上述試驗結果表明：由5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺反應合成別嘌醇的工藝中，投料比為1∶11，反應溫度為140 ℃為最佳。

3 討 論

通過“一鍋法”合成5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽，避免了文獻中有機溶劑乙腈的使用；降低了反應溫度，使反應條件更加趨于溫并且提高了收率。在合成別嘌醇的工藝中，考察了投料比和反應溫度對收率的影響，反應投料比為1∶11，反應溫度為140 ℃時收率最高。優化后的別嘌醇合成工藝縮短了反應步驟，減少了溶劑的使用，使總收率達到了66.96%，為工業化應用提供了實驗基礎。