非腫塊型乳腺癌的影像學診斷進展

牛瑞蘭，劉 剛，王知力

解放軍總醫院第一醫學中心，北京 100853 1 超聲診斷科；2 放射診斷科

乳腺癌發病率逐年上升且患者呈現出年輕化趨勢，已躍居女性惡性腫瘤的首位，嚴重威脅女性的健康。乳腺癌按照形態可分為腫塊型和非腫塊型，腫塊型乳腺癌由于具備典型的影像學表現，診斷并不困難。然而在臨床工作中，部分乳腺癌表現為非腫塊型病變(non-mass lesion，NML)，即在兩個不同的掃查方向上不具備空間占位效應[1]。NML 占乳腺異常的9.21%，迄今沒有統一的影像學診斷標準[2]。影像技術可以幫助醫師早期發現非腫塊型乳腺癌，提高患者生存質量并降低死亡率，所以本文對超聲、X 線、磁共振等多種影像學手段進行綜述，以期提高臨床醫師對非腫塊型乳腺癌的檢出率。

1 超聲技術

1.1 非腫塊型乳腺癌的聲像圖表現 超聲技術是乳腺癌的重要篩查工具，非腫塊型乳腺癌在超聲上可表現為片狀低回聲、微鈣化、結構扭曲、導管內實性回聲、伴或不伴后方聲影、腫大的淋巴結等，這些征象可以單獨存在，也可以合并存在[3-4]。但非腫塊型乳腺癌的超聲影像學特征至今無統一的分類標準。為了增加超聲的實用性以及提高其檢出率，王知力等[4]將其主要超聲表現分為4 種：片狀低回聲區，片狀低回聲區伴有微鈣化，結構扭曲，彌漫分布的微鈣化。該團隊發現局灶性低回聲區、伴微鈣化的局灶性低回聲區是非腫塊型乳腺癌最常見的超聲征象，后者對惡性腫瘤的陽性預測值為78.26%。Ko 等[5]將非腫塊型病變的超聲分類特征和美國乳腺影像報告和數據系統(Breast Imaging Reporting and Date System，BI-RADS) 評估分類結合，發現病變的超聲特征可以幫助醫師確定非腫塊型乳腺癌，也可以提示活檢適應證。該團隊回顧性分析了164 個NML 病變并將其超聲特征分為四種類型：Ⅰ型為具有平行方向管狀結構的導管低回聲區域，Ⅱ型可見為局限性的不對稱的非導管低回聲區域，Ⅲ型為與結構扭曲相關的回聲改變的模糊區域，Ⅳ型為模糊的低回聲區域并伴有后方聲影。將以上四種超聲特征分別對惡性腫瘤的陽性預測值與第5 版BI-RADS 評估分類相結合，Ko 等[5]將 164 個 NML 病變均歸為 BIRADS 4 類，并將含有內部鈣化的Ⅰ型和Ⅱ型病灶歸為 BI-RADS 4c 類 ( 陽性預測值為 50% ～ 95%)，即伴鈣化的導管狀、非導管狀低回聲區的非腫塊型病變高度懷疑惡性，提示需要進一步檢查。非腫塊型乳腺癌的超聲聲像圖表現還受病理類型的影響，非腫塊型乳腺癌的病理類型多樣，包括導管內原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)、浸潤性導管癌、黏液腺癌、淋巴轉移性低分化腺癌和急性淋巴白血病等類型[3-4]。Kim 和Jung[6]分析36例非腫塊型乳腺癌發現，高級別的DCIS 或具有微小/ 最小侵襲的DCIS 是其主要的組織病理類型。在高級別DCIS 中，非腫塊性實質性改變伴微鈣化是更常見的超聲表現[7]。Watanabe 等[8]按照日本乳腺和甲狀腺超聲學會提出的乳腺超聲分類系統研究了705 例DCIS，發現約60% 的DCIS 病變表現為非腫塊異常，在診斷為DCIS 的非腫塊異常亞型中，以乳腺低回聲區和導管異常最為常見。

1.2 超聲技術在NML 診斷中的應用 常規超聲診斷非腫塊型乳腺癌的敏感度高，但特異性低[3]，超聲技術或多種超聲技術聯合使用可以提高非腫塊型乳腺癌的檢出率。臨床上常用的超聲技術有超聲彈性成像、超聲對比增強造影和彩色多普勒成像技術。

超聲彈性成像技術能夠通過檢測腫瘤的硬度判斷乳腺腫瘤的良惡性，非腫塊型乳腺癌的最大彈性模量、平均彈性模量、彈性模量比和“硬環征”均顯著高于良性非腫塊型病變。常規超聲結合最大彈性模量和 “硬環征”，雖然診斷非腫塊型病變的靈敏度有所下降，但特異性和陽性預測值明顯提高，同時可減少不必要的活檢[9-10]。需要注意的是，因為非腫塊型乳腺癌在病理上具有很強的異質性或彈性模量測量方法、感興趣區(ROI) 選擇的不同，惡性病灶的最小彈性模量可能顯著大于良性病變，也可能二者并無顯著差異[9,11]。剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE) 技術不但對鑒別非腫塊型乳腺癌有幫助，還可以幫助預測病灶侵襲成分。經超聲引導穿刺活檢證實的DCIS 患者，可通過剪切波彈性成像評估的平均硬度值作為升級為浸潤性癌的術前組織學預測指標[12]，幫助臨床醫生更好地決策手術方式。Park 等[13]認為惡性非腫塊型病變伴發鈣化、無侵襲性成分、病變面積較小是SWE 診斷錯誤的顯著相關因素，因此在進行SWE 時，醫師應將影響因素考慮在內。

超聲對比增強造影可以提供形態學以外的腫瘤血液微循環信息，非腫塊型乳腺癌更易表現為早期強化、高強化和蟹爪狀強化[2]。Xu 等[14]認為在非腫塊型病變中，早期增強、高增強、范圍擴大及周圍血管病變提示為惡性病變，常規超聲和超聲造影聯用的敏感度、特異性、陽性預測值和陰性預測值均大于常規超聲，但當惡性非腫塊型病變周圍血管缺乏或免疫機制抑制病灶血管形成時，造影會有漏診現象。美國放射學會認為，血管分布不應被認為是診斷的唯一特征，惡性病變不一定是高血管病變，相反一些良性病變可能是高血管病變[15]。所以單獨的彩色多普勒或造影對鑒別非腫塊型乳腺癌的效果有限。

為了提高非腫塊型乳腺癌的檢出率，一些學者開始將多種超聲模式聯合使用。Choi 等[16]將常規超聲、SWE 技術和彩色多普勒成像技術聯合使用，發現與常規超聲相比，SWE 技術、彩色多普勒成像技術以及兩種模式聯用顯示出較高的特異性 (64.3% ～ 95.2%) 和較低的敏感度 (70.3% ～95.9%)，同時這兩種超聲模式結合使BI-RADS 4a類非腫塊型病變患者避免不必要的活檢，提高了非腫塊型乳腺癌的檢出率。Zhang 等[2]提出一種結合常規超聲、彈性成像技術和超聲造影的非腫塊型病變多模式診斷方法，其敏感度為95.0%，特異性為77.4%，陽性預測值為84.4%，陰性預測值為92.3%，準確率為87.3%，與常規超聲相比，特異性和準確率大大提高，有助于幫助預測非腫塊型病變的潛在惡性程度。何艷[17]同樣提出了將常規超聲、超聲造影和彈性成像三種模式結合的多模式診斷方法，該方法提高了診斷乳腺BI-RADS 4 類結節的敏感度和準確率，并減少了不必要的穿刺活檢。

2 X 線技術

2.1 非腫塊型乳腺癌的X 線表現 乳房X 線篩查可以降低50 歲以上女性乳腺癌的發生率[18]。一項在新西蘭進行的對45 歲以上婦女乳腺癌X 線篩查與死亡率的隊列研究顯示，接受過乳房X 線篩查的女性，相比于未接受篩查的女性，乳腺癌死亡率普遍降低，同時乳腺癌的預后指標更有利，局部性癌癥和分化良好的腫瘤的比例更高，多發性腫瘤的風險更低[19]。由此可見乳腺X 線檢查是一種十分重要的乳腺篩查方式。

乳腺X 線檢查是乳腺的常規檢查手段，非腫塊型乳腺癌的主要X 線表現為微小鈣化、結構扭曲、非對稱性密度增高、星芒征，這些征象既可以單獨亦可混合出現。合并征象包括相關淋巴結腫大、乳頭和皮膚向內凹陷等[20-22]。可疑形態的鈣化有更高的惡性風險，常表現為無定形、粗大、不均勻、細多形性和細線形或細線分支形[15]。微小鈣化，特別是簇狀分布的多形性鈣化，在非腫塊型乳腺癌的診斷中有重要意義[20]。Kim 和Jung[6]發現在36 例非腫塊型乳腺癌中，最常見的X 線表現為細小多形性微鈣化。在乳腺X 線檢查中，正常腺體組織也可以表現為局灶性不對稱，而新發的或進行性發展的局灶不對稱致密影，需要密切隨訪或活檢來確定其良惡性[22]。在臨床工作中，腺體結構扭曲和非對稱性局灶致密影兩種征象容易被忽略，這是因為一些良性病變如炎癥、增生等也可能產生這兩種征象，術后或炎癥痊愈后可能造成乳腺組織結構扭曲。在致密乳腺中，由于腺體組織相互交疊，這些結構難以觀察和鑒別[20-22]。

2.2 X 線技術在NML 診斷中的應用 乳腺鉬靶X線攝影檢查又稱鉬靶檢查，因分辨率高、可重復性好、受限制少等優點，已成為臨床首選乳腺檢查方式之一。乳腺鉬靶檢查對大乳房和脂肪型乳腺的診斷效能高，對后者的診斷準確率高達90%以上，但在年輕女性和乳房致密患者中，鉬靶篩查的敏感度較低[20-21]。鉬靶檢查對小鈣化的檢測有優勢，62% ～ 98% 的導管內原位癌表現為微鈣化，所以乳腺鉬靶是目前公認的檢測導管內原位癌的最重要的影像學檢查方法[7]。但對于導管內原位癌患者，接受鉬靶和超聲兩種不同篩查方式，其無病生存率并無明顯差異[23]。微小鈣化在非腫塊型乳腺癌早期診斷中有重要意義，鉬靶引導下對非腫塊型病變中的可疑鈣化灶進行活檢，可以提高非腫塊型乳腺癌的早期檢出率[24]。

數字乳腺斷層合成技術(digital breast tomosynthesis，DBT) 是一種三維成像技術，可以將一系列的乳腺掃描圖像通過三維重建獲得高分辨率斷層影像，減少乳房組織的重疊，彌補乳腺鉬靶的限制[25]。與乳腺鉬靶相比，DBT 能更好地顯示可疑鈣化的形態和分布，對惡性鈣化表現出很高的敏感度，但僅用DBT 篩查可能無法發現某些鈣化，以鈣化為主要特征的病變在DBT 偶爾可能看不到[26]。非腫塊型乳腺癌鉬靶若表現為結構紊亂及非對稱局限性密度增高影時，漏誤診率很高[21]。DBT 的主要優勢之一就是可以更好地檢測乳腺癌中的結構扭曲，這可能會提高非腫塊型乳腺癌的檢出率。

3 MRI 技術

3.1 非腫塊型乳腺癌的MRI 表現 乳腺磁共振成像是一種重要的檢查手段，已經發展成為早期乳腺癌最敏感的檢查方法，但特異性相對較低。在非篩查環境中，MRI 對乳腺腫塊型病變的診斷效能遠高于非腫塊型病變[27]。隨著技術的發展，乳房MRI 質量不斷提高，常見乳腺MRI 檢查項目有平掃、增強和動態增強掃描、擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI) 和表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)。 非 腫 塊 型 乳腺癌在常規MRI 的T1WI 和T2WI 掃描上顯示為等信號，較難與正常的腺體信號辨別。非腫塊型乳腺癌在MRI 其他檢查項目中多表現為非腫塊樣強化、TIC 類型為平臺型或流出型低、高DWI 信號和低 ADC 值[28-29]。

3.2 MRI 技術在NML 診斷中的應用 MRI 增強掃描和動態增強掃描分別描述了病灶的形態學和動力學特征。形態學特征主要包括分布形式和內部強化模式，動力學特征體現在時間- 信號強度曲線 (time-intensity curve，TIC) 上。 在 BI-RADS 詞典中，非腫塊樣強化是指一個沒有占用空間效應的對比增強區域，內部增強模式表現為均勻、不均勻、集簇和簇狀環增強[15]。絕大多數非腫塊型乳腺癌表現為非腫塊樣強化，常見分布形式是節段性和區域性強化，其中節段性強化最多。但非腫塊型良性乳腺病變如纖維性病變，乳腺炎，乳暈下膿腫等也可表現為非腫塊樣強化[30]。在非腫塊型乳腺癌中，內部強化模式中的簇狀環強化和分布模式中的節段性分布更為常見，二者相結合提高了對惡性腫瘤的陽性預測值，而均勻強化的內部模式與惡性腫瘤缺乏關聯，對惡性腫瘤的陽性預測值非常低[28,31]。在動態對比增強磁共振成像中，TIC 的形狀是鑒別病變良惡性的重要標準，分為流入行、平臺型和流出型[32]。非腫塊型乳腺癌的TIC 多表現為平臺型和流出型。以往的研究表明單獨用TIC 不能可靠區分非腫塊型病變的良惡性，這是由于非腫塊型良性病變中也可見平臺型曲線[28,33-34]。MRI 增強和動態增強掃描對非腫塊型病變的診斷性能低于腫塊型病變，在前者中可以出現更多的假陰性和假陽性結果[27,31]。

DWI 和ADC 是乳腺檢查的常用項目，乳腺惡性腫瘤呈DWI 高信號和低ADC 值，這是因為惡性腫瘤的細胞數量增加、細胞核大、大分子蛋白豐富、細胞外間隙減少等因素使彌散能力顯著下降，同時ADC 值可能受到病灶內出血或高度致密的液體以及乳腺內腫大淋巴結等因素的干擾[33]。Imamura 等[33]發現在非腫塊型乳腺病變中，惡性和良性病變的ADC 均值分別為0.968×10-3mm2/s和1.207×10-3mm2/s，二者并無顯著差異，但受試者工作特性曲線顯示，ADC 值對鑒別非腫塊型腫瘤的最靈敏閾值為1.1×10-3mm2/s，低于此值的惡性病變多于良性病變(P=0.054)。Avendano 等[35]發現在非腫塊樣強化的病變中，無論采用何種ROI測量方法和ADC 測量指標，高達1/3 的病變不能用DWI 進行評估。姚明等[36]發現將浸潤性乳腺癌的ADC 值和病灶類型相結合，可能提高病灶檢出率。浸潤性乳腺癌在MRI 增強上分為腫塊樣和非腫塊樣強化，實驗發現腫塊樣強化病灶相對于非腫塊樣強化病灶，ADC 值較低且分布集中，這種值差主要因為測量時的部分容積效應導致非腫塊型病灶ADC 值分布離散。多種因素均可影響ADC值，包括病灶選擇ROI 的勾畫區域不同和ROI 內的異質性、研究人群的差異、技術不同( 如不同的MR 單位、脈沖序列或b 因子) 等[33,36]。單用DWI 對鑒別乳腺NML 良惡性病變的作用有限，將ADC 標準值和MRI 強化模式聯用可提高鑒別的敏感度、陰性預測值和準確率，但特異性有所下降[33]。

MRI 檢查由于所需時間長、操作復雜以及價格高等原因，一般是在鉬靶和超聲檢查之后再進行檢查的項目，但其對早期乳腺癌和非腫塊型乳腺癌有重要作用，可以彌補X 線、超聲等其他影像學手段的不足。張超[34]發現60 例超聲陰性的早期非腫塊型乳腺癌采用磁共振檢查后最終確診57例，說明MRI 能夠提高早期非腫塊型乳腺癌的檢出率并減少不必要的活檢。Amitai 等[37]表明MRI對于鉬靶中顯示結構扭曲的病例有很高的陰性預測價值，鉬靶中結構扭曲的病灶若在乳腺MRI 中為陰性，則可以排除惡性腫瘤的可能，減少了不必要的活檢和手術。MRI 敏感度很高但特異性較低，因此我們應根據具體情況選用合適的乳腺檢查方式。

4 結語

乳腺癌嚴重威脅女性的健康，影像學的發展提高了其早期檢出率，降低了乳腺癌婦女的死亡率。非腫塊型乳腺癌作為乳腺癌的中的特殊類型，因影像學特點不同于典型腫塊型乳腺癌而導致其檢出率較低。超聲、X 線和MRI 在非腫塊型乳腺癌的應用中各有優缺點：X 線對鈣化最為敏感，但檢查效果受腺體密度影響；超聲有多種成像模式且在識別囊性和病灶中有優勢；MRI 是早期乳腺癌最敏感的檢查方式，但因特異性低、價格昂貴等原因，一般作為X 線和超聲的輔助檢查手段。因此，醫師應根據患者的實際情況選擇合適的檢查方式以提高非腫塊型乳腺癌的檢出率。