肝硬化肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇與研究進(jìn)展

呂少誠(chéng)，郎 韌，賀 強(qiáng)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 肝膽外科，北京 100020

肝移植自首次應(yīng)用于臨床以來(lái)，歷經(jīng)近60 年的發(fā)展，其術(shù)后5 年生存率可達(dá)70%[1]。肝移植的手術(shù)適應(yīng)證主要包括各種原因所導(dǎo)致的肝功能衰竭、各種良性終末期肝病、先天性代謝性肝病和一定標(biāo)準(zhǔn)下的肝惡性腫瘤等[2]。其中良性終末期肝病常見的病因主要包括肝炎病毒性肝病、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等。Moon 等[3]研究表明1999 - 2017 年美國(guó)肝相關(guān)疾病(包括慢性肝病、肝硬化和原發(fā)性肝癌)的發(fā)病率和死亡率均呈逐年增加的趨勢(shì)。Wang 等[4]統(tǒng)計(jì)推測(cè)，我國(guó)有超過(guò)4億人口患有各種肝病，其中非酒精性脂肪性肝病約2 億，肝炎病毒性肝病約1.1 億，酒精性肝病約0.6 億。上述人群肝病的發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，肝硬化是肝良性疾病發(fā)展至終末期肝病的中間階段，從肝病變發(fā)展至肝硬化乃至終末期肝病的時(shí)間為5 ～ 20 年[5]。對(duì)于終末期肝病而言，肝移植手術(shù)作為唯一有效的治療手段已得到認(rèn)可。但是對(duì)于病情發(fā)展至肝硬化的患者而言，應(yīng)何時(shí)采用肝移植治療，目前尚未達(dá)成共識(shí)。如果肝移植手術(shù)實(shí)施過(guò)早一方面患者要面對(duì)免疫抑制劑所潛在的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，另一方面也會(huì)加劇供體短缺的現(xiàn)狀；而手術(shù)實(shí)施過(guò)晚患者的圍術(shù)期并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)大大增加。因此，對(duì)于肝硬化患者而言，何時(shí)實(shí)施肝移植手術(shù)不僅關(guān)系到供肝的合理分配，同時(shí)也與患者的預(yù)后密切相關(guān)。就目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究及指南而言，主要從以下幾個(gè)方面為基礎(chǔ)對(duì)肝硬化患者的移植手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行篩選。

1 以肝硬化病程為基礎(chǔ)的手術(shù)時(shí)機(jī)

由各種肝病發(fā)展至肝硬化的患者，最終病情都會(huì)進(jìn)展至終末期肝病，其預(yù)期生存時(shí)間不超過(guò)1年[6]。對(duì)于終末期肝病患者而言，肝移植無(wú)疑是最佳治療方案，但終末期肝病本身目前仍無(wú)嚴(yán)格的定義，而臨床上肝硬化患者的病情發(fā)展也各不相同。雖然目前臨床上對(duì)于評(píng)估終末期肝病有相應(yīng)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，但都存在一定的弊端。因此，單純以終末期肝病的概念作為肝移植的手術(shù)時(shí)機(jī)，臨床上很難進(jìn)行實(shí)際操作，且無(wú)法對(duì)患者的病情進(jìn)行量化比較。

此外，肝硬化患者也是原發(fā)性肝癌的高危人群，其5 年累積發(fā)病率為5% ～ 30%，我國(guó)約80%的原發(fā)性肝癌患者都有肝硬化背景[7]。對(duì)于伴有肝硬化，尤其是肝功能失代償?shù)脑l(fā)性肝癌患者而言，單純手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)大，且并未去除肝硬化基礎(chǔ)，因此肝移植是其最佳治療方案，但患者需滿足一定的標(biāo)準(zhǔn)。歐洲肝病學(xué)會(huì)2015 版《肝移植臨床實(shí)踐指南》[8]中將米蘭標(biāo)準(zhǔn)作為原發(fā)性肝癌的肝移植標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南》[9]中則推薦采用加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)。此外，杭州標(biāo)準(zhǔn)、復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、Up to seven 標(biāo)準(zhǔn)、東京5-5 標(biāo)準(zhǔn)等新的肝移植標(biāo)準(zhǔn)也被提出并進(jìn)行臨床驗(yàn)證[10]，尤其是杭州標(biāo)準(zhǔn)，可能更符合我國(guó)目前的國(guó)情，能使更多原發(fā)性肝癌患者受益。

2 以肝功能為基礎(chǔ)的手術(shù)時(shí)機(jī)

肝硬化患者的病情是動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程，因此如何評(píng)估和量化肝功能，對(duì)于明確肝硬化的病程、把握肝移植的手術(shù)時(shí)機(jī)具有重要意義。目前臨床評(píng)估肝功能的方法主要包括肝功能檢測(cè)、吲哚箐綠清除實(shí)驗(yàn)、Child 分級(jí)、MELD 評(píng)分系統(tǒng)等，其中以Child 分級(jí)和MELD 評(píng)分與肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)的關(guān)系最為密切。

2.1 Child 分 級(jí) Child 分 級(jí) 標(biāo) 準(zhǔn) 最早 由Child 于1964 年提出，是臨床上常用的對(duì)肝硬化患者的肝功能進(jìn)行量化評(píng)估的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)最初涵蓋患者的一般狀況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白及凝血酶原時(shí)間5 項(xiàng)指標(biāo)。由于患者的一般狀況項(xiàng)不易評(píng)估，后經(jīng)Pugh 提出用肝性腦病代替一般狀況，即形成了如今的Child-Pugh 改良分級(jí)法。依據(jù)得分將肝功能分為A、B、C 三級(jí)，分級(jí)越高，肝功能越差，預(yù)期生存時(shí)間越短。Veldt 等[11]回顧了單中心收治的74 例Child C 級(jí)酒精性肝硬化患者，總體1 年生存率僅為36%。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2019 版《酒精相關(guān)性肝病的診斷和治療》[12]中將Child C 級(jí)作為肝移植標(biāo)準(zhǔn)。但Child 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)也存在不足：評(píng)分具有一定的主觀性，尤其是腹水和肝性腦病難以做出客觀分級(jí)，且分級(jí)窗較窄，有時(shí)不能真實(shí)反映患者病情的嚴(yán)重程度。

2.2 MELD 評(píng) 分 MELD 評(píng) 分 系 統(tǒng) 于2000 年 由Malinchoc 等首次提出，并用于預(yù)測(cè)終末期肝病患者行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體分流術(shù)后的死亡率，后Kamath 等[13]對(duì)不同病因、不同病情的肝硬化患者3 個(gè)月、半年、1 年的生存率進(jìn)行了大規(guī)模的統(tǒng)計(jì)分析，證實(shí)MELD 評(píng)分系統(tǒng)能有效預(yù)測(cè)終末期肝病的生存率，其評(píng)分0 ～ 40 分相當(dāng)7% ～ 90%的3個(gè)月生存率。由于MELD 評(píng)分系統(tǒng)可有效評(píng)價(jià)移植前患者等待供肝期間的死亡率，2002 年2 月美國(guó)器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)確定以MELD 評(píng)分系統(tǒng)為選擇肝移植患者和分配肝源的標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)目前的肝移植分配網(wǎng)絡(luò)也依托MELD 評(píng)分為基礎(chǔ)進(jìn)行肝源的分配。

Merion 等[14]回顧了美國(guó)12 996 例肝移植患者的資料，結(jié)果表明肝移植患者隨著MELD 評(píng)分的增加生存獲益也明顯增加，MELD 評(píng)分為40 分的患者行肝移植術(shù)的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了96%，而MELD評(píng)分小于14 分的患者并未顯示出明顯的生存獲益。2013 年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和肝移植學(xué)會(huì)《成人肝移植評(píng)估的聯(lián)合實(shí)踐指南》[15]中建議MELD 評(píng)分≥15分的患者納入肝移植等待名單。歐洲2015 版《肝移植臨床實(shí)踐指南》[8]中同樣建議MELD 評(píng)分≥15 分的患者納入肝移植等待名單。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2019 版《肝硬化診治指南》[16]中則建議MELD 評(píng)分≥12 分的患者納入肝移植等待名單，MELD 評(píng)分≥18 分的患者需要行肝移植手術(shù)。

然而，MELD 評(píng)分系統(tǒng)也存在一定的不足：1)該評(píng)分計(jì)算中所使用的肌酐、膽紅素、INR 等指標(biāo)容易受非肝病因素的影響。2)MELD 評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的評(píng)估不足。雖然MELD 評(píng)分系統(tǒng)存在著諸多不足，但它仍是目前最有效的評(píng)價(jià)肝病嚴(yán)重程度、判斷預(yù)后的指標(biāo)。此外，有學(xué)者在MELD 評(píng)分的基礎(chǔ)上，提出了MELD-Na[17]、UKELD[18]、MELD-ICG[19]等評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以期更好地反映肝硬化的嚴(yán)重程度。

3 以肝硬化門脈高壓并發(fā)癥為基礎(chǔ)的手術(shù)時(shí)機(jī)

以肝功能為基礎(chǔ)的肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)雖然為肝硬化患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估提供了量化的依據(jù)，但是其對(duì)肝硬化門脈高壓并發(fā)癥的評(píng)估仍顯不足。肝硬化會(huì)引起肝內(nèi)型門靜脈高壓癥，并進(jìn)一步發(fā)展為以食管胃靜脈曲張、肝性腦病、肝腎綜合征、腹水等為表現(xiàn)的門脈高壓并發(fā)癥。在臨床工作中也經(jīng)常會(huì)遇到反復(fù)發(fā)生消化道出血、頑固型腹水、甚至肝性腦病昏迷的病人，但MELD 評(píng)分卻很低。因此對(duì)于肝硬化門脈高壓并發(fā)癥的評(píng)估也應(yīng)予以重視。

3.1 食管胃靜脈曲張 食管胃靜脈曲張是肝硬化門脈高壓癥最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，最常見的部位位于食管下段2 ～5 cm 處。無(wú)靜脈曲張的肝硬化患者平均以每年7% ～8%的速度發(fā)展出現(xiàn)靜脈曲張[20]，而靜脈曲張發(fā)生后每年的出血發(fā)生率為5% ～ 15%[21]。食管胃靜脈曲張后破裂出血的治療目標(biāo)是如何控制出血和預(yù)防再出血，治療依據(jù)患者的病情和出血的時(shí)機(jī)分為一級(jí)預(yù)防治療，急性出血治療和二級(jí)預(yù)防治療。首次破裂出血停止后，未進(jìn)行二級(jí)預(yù)防治療1 ～ 2年內(nèi)再次出血發(fā)生率為60% ～ 70%，死亡率為33%[22]。盡管藥物、內(nèi)鏡和介入治療已經(jīng)取得了不錯(cuò)的療效，但仍無(wú)法替代手術(shù)的治療作用[23]。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2016 版的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[24]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)門靜脈高壓癥學(xué)組2019 版《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(shí)》[25]，均建議對(duì)于反復(fù)食管胃靜脈曲張破裂出血的患者應(yīng)聯(lián)合Child 分級(jí)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于Child C 級(jí)患者，將其納入肝移植等待名單，并可以選擇合適的二級(jí)預(yù)防方法作為肝移植的橋梁[26]。

3.2 肝性腦病 肝性腦病是指由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。肝性腦病的發(fā)生機(jī)制目前仍以氨中毒學(xué)說(shuō)為核心：由于肝細(xì)胞對(duì)氨等毒性物質(zhì)的解毒功能降低，同時(shí)門-體循環(huán)分流使大量腸道吸收的氨等毒性物質(zhì)經(jīng)門靜脈，繞過(guò)肝直接流入體循環(huán)并進(jìn)入腦組織所致。肝性腦病是一個(gè)從認(rèn)知功能正常、意識(shí)完整到昏迷的連續(xù)性表現(xiàn)，病情的嚴(yán)重程度分級(jí)多采用West-Haven 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將其分為0 ～ 4 級(jí)。

肝性腦病的治療原則主要包括及時(shí)去除誘因(感染、消化道出血、過(guò)度利尿等)、盡快將急性神經(jīng)精神異?；謴?fù)到基線狀態(tài)。肝硬化患者一旦發(fā)生過(guò)肝性腦病后，再次反復(fù)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。Osman 等[27]研究表明，肝移植能明顯改善肝硬化患者的肝性腦病癥狀，尤其是對(duì)于MELD評(píng)分＜15 分的患者。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2018 版《肝硬化肝性腦病診治指南》[28]，對(duì)于內(nèi)科治療效果不理想、反復(fù)發(fā)作的肝性腦病患者，應(yīng)建議行肝移植治療。

3.3 肝腎綜合征 肝腎綜合征是在肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的功能性腎衰竭，腎本身并無(wú)明顯器質(zhì)性病變，而臨床表現(xiàn)以腎功能損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變和內(nèi)源性血管活性物質(zhì)明顯異常為特征。其發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為是由于嚴(yán)重的肝功能障礙導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)而影響到腎功能所致。根據(jù)患者病情進(jìn)展及預(yù)后分為兩型：1 型(急進(jìn)型)，2 周內(nèi)血肌酐成倍上升，超過(guò)基礎(chǔ)水平2 倍或＞226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或腎小球?yàn)V過(guò)率下降50%以上或＜20 ml/min；2 型HRS(緩進(jìn)型)，血肌酐水平133 ～ 226μmol/L(1.5 ～ 2.5 mg/dl)，常伴有頑固性腹水，腎功能衰竭病程緩慢，可數(shù)月都保持穩(wěn)定狀態(tài)，也可在一定誘因下轉(zhuǎn)為1 型[29]。

肝腎綜合征的預(yù)后差，一旦確診，應(yīng)盡早開始治療。常用藥物治療的機(jī)制主要是通過(guò)收縮擴(kuò)張的內(nèi)臟血管和升高動(dòng)脈壓，從而增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，但遠(yuǎn)期治療效果不理想。Boyer等[30]回顧分析了99 例肝腎綜合征1 型患者，35例行肝移植患者術(shù)后180 d 存活率為97%，而未行肝移植治療的64 例患者入院后180 d 存活率僅為25%。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2017 版《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[31]，無(wú)論是1 型還是2 型，肝移植都是其首選治療方法，尤其是1型患者，短期內(nèi)病死率高，應(yīng)優(yōu)先實(shí)施肝移植手術(shù)。依據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)2018 版《失代償期肝硬化管理臨床實(shí)踐指南》[32]，肝硬化患者一旦發(fā)生肝腎綜合征，無(wú)論藥物治療效果如何，肝移植都是最佳治療方案。但是對(duì)于是否需同期實(shí)施腎移植手術(shù)，目前尚存在爭(zhēng)議。

3.4 腹水 肝硬化腹水的發(fā)生是多種因素的綜合結(jié)果，門靜脈高壓是腹水形成的始動(dòng)因素，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的失衡以及低蛋白血癥是腹水形成的主要因素。肝硬化腹水患者依據(jù)腹水的量可分為1級(jí)(輕度)、2級(jí)(中度)和3級(jí)(重度)。也可綜合依據(jù)腹水量、利尿藥物應(yīng)答反應(yīng)、腎功能及全身情況分為普通型腹水和頑固型腹水。頑固型腹水藥物治療效果差，其診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括：1)限鹽(4 ～ 6 g/d)及強(qiáng)化利尿藥物(螺內(nèi)酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治療至少1周或治療性放腹水(每次＞5 000 ml)，腹水無(wú)治療應(yīng)答反應(yīng)；2)出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)，如急慢性腎損傷、難控制的電解質(zhì)紊亂[33]。

Somsouk 等[34]通過(guò)對(duì)美國(guó)18 124 例肝移植等待患者的回顧性分析表明，登記90 d 后，腹水患者的死亡率顯著高于無(wú)腹水患者(9.2% vs 4.1%，P ＜0.01)，而中度以上腹水預(yù)測(cè)等待期死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度為3.59(95% CI 為3.24 ～ 4.00)。Endo 等[35]研究表明，術(shù)前頑固性腹水是肝移植患者圍術(shù)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，36 例術(shù)前頑固性腹水患者的1 年生存率僅為58.9%，顯著低于201 例無(wú)頑固性腹水患者的82.9%。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2017 版《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[31]，對(duì)于肝硬化合并頑固性腹水的患者應(yīng)考慮肝移植手術(shù)，術(shù)前應(yīng)盡可能控制急慢性腎損傷及感染。依據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)2018 版《失代償期肝硬化管理臨床實(shí)踐指南》[32]，對(duì)于2、3 級(jí)或頑固性腹水患者，應(yīng)考慮肝移植手術(shù)。

3.5 其他 此外，肝性胸水、肝性低鈉血癥、肝硬化心肌病[36]、肝肺綜合征、門肺高壓癥[37]等門脈高壓并發(fā)癥也在一定程度上反映肝功能，對(duì)于上述并發(fā)癥在一定情況下也應(yīng)積極建議肝移植手術(shù)。

4 以門靜脈壓力為基礎(chǔ)的手術(shù)時(shí)機(jī)

肝硬化門脈高壓并發(fā)癥的根源在于肝硬化所致的門靜脈高壓癥。目前臨床上評(píng)價(jià)門靜脈壓力最常用，也是唯一經(jīng)過(guò)驗(yàn)證可用于準(zhǔn)確評(píng)估門靜脈壓力的方法是肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)測(cè)定[38]，即經(jīng)頸靜脈插管測(cè)定肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓之差。HVPG 的正常范圍是3 ～ 5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，HVPG ≥5 mmHg 即可定義為門靜脈高壓，≥12 mmHg 是形成曲張靜脈出血的閾值，≥16 mmHg 提示易出現(xiàn)難控制的門脈高壓并發(fā)癥[39]。依據(jù)Baveno Ⅵ共識(shí)，HVPG ≥10 mmHg 是診斷臨床顯著性門靜脈高壓癥的金標(biāo)準(zhǔn)[40]，HVPG ≥12 mmHg 評(píng)定為失代償期肝硬化，對(duì)于此類患者應(yīng)采取積極的治療方案。

Matsushima 等[41]回顧了75 例肝移植患者的資料表明，HVPG ≥16 mmHg 的肝移植受者術(shù)前門脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生率高，且術(shù)后與肝動(dòng)脈血流速度呈負(fù)相關(guān)。依據(jù)中國(guó)門靜脈高壓診斷與監(jiān)測(cè)研究組2018 版的《中國(guó)肝靜脈壓力梯度臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[42]和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2016 版的《肝硬化門靜脈高壓出血的風(fēng)險(xiǎn)分層、診斷和管理實(shí)踐指導(dǎo)》[43]，對(duì)于HVPG ≥12 mmHg，有靜脈曲張出血病史同時(shí)合并有腹水、肝性腦病等其他門脈高壓并發(fā)癥的患者，應(yīng)考慮肝移植治療。

HVPG 雖然是評(píng)估門靜脈高壓癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)且操作復(fù)雜，目前臨床工作中尚未廣泛開展，且肝硬化代償期患者也無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)HVPG[44]。肝瞬時(shí)彈性成像肝硬度值檢測(cè)、基于影像學(xué)檢查的無(wú)創(chuàng)診斷模型[45]等無(wú)創(chuàng)檢查技術(shù)對(duì)于評(píng)估門靜脈壓力的高低也具有一定的意義，但尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

綜上所述，對(duì)于由各種肝病所致的肝硬化患者，應(yīng)當(dāng)動(dòng)態(tài)評(píng)估患者的肝功能，同時(shí)關(guān)注肝硬化門脈高壓并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，在此基礎(chǔ)之上選擇合適的治療方案，以免延誤最佳肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)。