HER-2、CA153及HE4聯合檢測對乳腺癌的診斷價值

劉永波,陳奕至,李艷萍,馮 宇，郭怡輝

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院乳腺外科，北京 100038)

乳腺癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，給女性的生命健康帶來嚴重危害，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢[1]。提高乳腺癌治愈率和生存率的關鍵是早發現、早診斷和早治療。人表皮生長因子2(HER-2)、癌抗原153(CA153)及人附睪蛋白4(HE4)均是臨床乳腺癌診斷和病情監測的常用腫瘤標志物，但單項標志物檢測具有局限性。近年來，不同標志物的聯合檢測不斷受到研究者的關注[2-3]。為探討血清HER-2、CA153及HE4聯合檢測對乳腺癌的診斷價值，本文選取60例乳腺癌患者、80例乳腺良性疾病患者及60例健康婦女進行對照研究。現將其研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年6月至2017年4月，選取本院收治的60例乳腺癌患者作為乳腺癌組，均經過病理檢查確診，臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期28例，Ⅲ期18例，Ⅳ期14例；年齡28～60歲，平均(43.5±3.8)歲。乳腺良性疾病組80例，年齡29～59歲，平均(44.1±4.2)歲，包括乳腺良性腫瘤36例，乳腺增生25例，乳腺炎19例。選取同期進行體檢的健康婦女60例作為對照組，各項指標均正常，且無乳腺疾病史，年齡26～58歲，平均(44.5±4.7)歲。3組研究對象基礎資料差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2研究方法 所有研究對象于清晨抽取空腹靜脈血4 mL，待其凝固后分離獲得血清，HER-2采用酶聯免疫法檢測，試劑盒來自陜西中瑞國森生物試劑有限公司。CA153和HE4采用羅氏公司Cobase601電化學發光分析儀及原裝配套試劑盒進行檢測。陽性結果標準：HER-2水平>15 mg/mL，CA153水平>25 U/mL，HE4水平>140 pmol/L。免疫組織化學：采用免疫組織化學SP兩步法，用二氨基聯苯胺(DAB)顯色。CA153以細胞質著色為陽性，HER-2以細胞膜著色為陽性，HE4以細胞核及細胞質中著色為陽性，每張切片隨機選取5個高倍視野進行觀察，陽性細胞率：陽性細胞數<5%為(-)，5%～<25%為(+)，25%～50%為(++)，>50%為(+++)。

2 結 果

2.13組血清HER-2、CA153及HE4水平比較 乳腺癌組血清HER-2、CA153及HE4水平顯著高于乳腺良性疾病組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.23組HER-2、CA153及HE4表達情況比較 乳腺癌組HER-2、CA153及HE4表達陽性率顯著高于乳腺良性疾病組和對照組(P<0.05)，且乳腺癌患者CA153表達陽性率顯著高于HER-2和HE4(P<0.05)。結果見圖1、表2。

表1 3組血清HER-2、CA153及HE4水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與乳腺良性疾病組比較，bP<0.05。

2.3不同臨床分期乳腺癌患者血清HER-2、CA153及HE4水平比較 乳腺癌患者Ⅳ期血清HER-2、CA153及HE4水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期，Ⅲ期血清HER-2、CA153及HE4水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4血清HER-2、CA153及HE4對乳腺癌的診斷學指標比較 血清HER-2、CA153、HE4聯合檢測的靈敏度(71.9%)及準確度(80.0%)均顯著提高(P<0.05)，但特異度(89.3%)差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

注：A表示 CA153在乳腺癌高強度表達(+++)細胞質著色；B表示HE4在乳腺癌較強表達(++)細胞質著色；C表示HER-2在乳腺癌較強表達(++)細胞膜著色。

圖1 ER-2、CA153及HE4在乳腺癌細胞膜的著色情況(EnVision染色，×400)

表2 3組HER-2、CA153及HE4表達情況比較[n(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05；與乳腺良性疾病組比較，bP<0.05。

表3 不同臨床分期乳腺癌患者血清HER-2、CA153及HE4水平比較

注：與Ⅲ期和Ⅳ期比較，aP<0.05；與Ⅳ期比較，bP<0.05。

表4 血清HER-2、CA153及HE4對乳腺癌的診斷學指標比較(%)

3 討 論

HER-2是一種相對分子質量為185×103(P185)的具有絡氨酸激酶活性的跨細胞膜糖蛋白，由HER-2/neu癌基因編碼。HER-2結構可分為胞外區、跨膜區和胞內區3部分，不同的區域分別執行不同的生理功能[4]。胞外區可與相應配體結合，產生激活信號，胞內區則具有絡氨酸激酶活性及ATP結合位點，通過某些途徑可降低抑癌因子p53表達，抑制細胞M期的調控，促進細胞的有絲分裂，抑制凋亡，通過促進新生血管生成，導致腫瘤細胞侵襲性的增加。有研究表明，HER-2過表達與乳腺癌的發生、發展及轉移有密切關系[5]。有研究顯示，乳腺癌患者血清HER-2水平及陽性檢出率均顯著高于乳腺良性疾病組和健康對照組(P<0.05)，且血清HER-2水平隨著乳腺癌患者臨床分期的增加而增高(P<0.05)[6-7]。有國外文獻報道，HER-2陽性表達患者腫瘤侵襲性高，預后不良，提示HER-2水平可以對乳腺癌預后進行有效預測[8]。美國臨床腫瘤學會及美國病理學家學會指南也建議將HER-2作為乳腺浸潤性導管癌的常規檢測指標。

CA153是臨床用來診斷乳腺癌的常用腫瘤標志物，是乳腺上皮細胞表面糖蛋白的變異體。CA153參與細胞黏附，可減少細胞與細胞或基質的相互作用，抑制細胞毒性T細胞和淋巴因子對殺傷細胞的激活作用，促進乳腺癌的進展，參與啟動乳腺癌侵襲和轉移。在乳腺癌患者血清中，CA153呈過度表達，且其水平與乳腺癌淋巴結轉移有密切關系，因此，可以將其作為乳腺癌療效和預后監測的指標。王英等[9]研究結果顯示，早期乳腺癌淋巴結轉移組CA153水平顯著高于無淋巴結轉移組(P<0.05)，經Logistic回歸分析顯示，CA153水平是影響早期乳腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素。張紅雨等[10]研究表明，乳腺癌組血清CA153水平顯著高于乳腺良性疾病組和對照組(P<0.05)。乳腺癌患者Ⅲ～Ⅳ期血清CA153水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期(P<0.05)。

HE4基因最早是從人的附睪中克隆，HE4屬于一種酸性小分子分泌型糖蛋白，為乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族成員，與細胞外蛋白酶抑制劑具有較高的同源性，其在自然免疫中可能產生重要作用。后經過多年的研究發現，HE4在卵巢癌、乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌及移行細胞癌中均有不同程度的高表達[11]。早在2011年，美國食品藥品監督管理局就公開表示，HE4聯合CA125可以對卵巢癌進行有效診斷[12]。黨小軍等[13]研究結果顯示，HE4在乳腺癌患者血清中顯著升高，將HE4與CA153聯合檢測，會提高乳腺癌的檢出率，其靈敏度為52.00%，特異度為70.59%。

本研究結果中，乳腺癌組血清HER-2、CA153及HE4水平顯著高于乳腺良性疾病組和對照組(P<0.05)，乳腺癌組HER-2、CA153及HE4表達陽性率顯著高于乳腺良性疾病組和對照組(P<0.05)。說明HER-2、CA153及HE4在乳腺癌中高表達，可能參與了乳腺癌的發生、發展過程。另外，隨著乳腺癌患者分期的提高，血清HER-2、CA153及HE4水平不斷提高(P<0.05)，提示這3項指標可能與乳腺癌的分期有關，血清HER-2、CA153及HE4水平的升高可能提示腫瘤惡性程度較高，容易發生癌細胞轉移。本文通過診斷學研究顯示，血清HER-2、CA153、HE4聯合檢測的靈敏度(71.9%)及準確度(80.0%)差異有統計學意義(P<0.05)，但特異度(89.3%)差異無統計學意義(P>0.05)。3項指標聯合檢測顯著提高了乳腺癌診斷的靈敏度，還保持較高的特異度，對乳腺癌具有較大的輔助診斷價值，可有效減少漏診，值得進一步探究各指標參與乳腺癌的具體作用機制。

4 結 論

血清HER-2、CA153及HE4聯合檢測可提高對乳腺癌的檢出率，且還可作為病情嚴重程度和治療監測的輔助檢查指標。