阿那曲唑聯合依維莫司治療乳腺癌的效果及對血清HER-2/neu、p185水平的影響

胥華猛，劉梅華

(1.廣元市第一人民醫院檢驗科，四川廣元 628017；2.川北醫學院附屬醫院檢驗科，四川南充 637000)

近年來，乳腺癌發病率正逐年升高，且99%發生于女性[1]。乳腺是孕激素、雌激素及泌乳素等多種內分泌激素作用的靶器官，乳腺癌的發病與雌二醇(E2)及雌酮有直接的關系[2]。內分泌治療是乳腺癌的治療方法之一，主要是通過調節機體內分泌激素的合成及分泌，進而達到治療乳腺癌的目的。阿那曲唑是一種非甾體芳香化酶抑制劑，可抑制雄激素向雌激素的轉化，能夠降低雌激素的水平，抑制乳腺癌腫瘤細胞的生長發育[3]。由于個體差異等原因，有些乳腺癌患者應用內分泌治療后難免會出現耐藥現象。依維莫司是一種作用于雷帕霉素信號通路的抑制劑，可增強乳腺癌患者內分泌治療的臨床療效及其靈敏度。乳腺癌的良好預后取決于早期診斷及早期治療。人類表皮生長因子受體2蛋白(HER-2/neu)可抑制腫瘤細胞的凋亡，促進其血管及淋巴管的生成，參與腫瘤細胞的生長發育[4]。p185是HER-2基因的重要產物，可由乳腺癌細胞產生并進入外周血中。研究發現，乳腺癌的發生、發展與血清中p185表達水平有關[5]。本研究探討阿那曲唑聯合依維莫司治療乳腺癌的臨床療效及其對患者血清中HER-2/neu、p185水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2018年12月廣元市第一人民醫院治療的符合納入標準的乳腺癌患者1 000例，按照隨機數字表法分為對照組(n=500)和觀察組(n=500)。納入標準：所有患者均為女性；激素受體陽性；所有患者均診斷為乳腺癌[6]；所有患者或患者家屬均簽署知情同意書；均未接受過內分泌治療。排除標準：有精神神經系統異常的患者；肝腎功能等臟器嚴重不全的患者；對依維莫司或阿那曲唑過敏的患者；腫瘤進展快速的患者。對照組患者年齡20～71歲，平均年齡(45.27±10.28)歲；腫瘤類型：浸潤型467例，非浸潤型481例，特殊類型52例。觀察組患者年齡21～70歲，平均年齡(46.13±9.96)歲；腫瘤類型：浸潤型461例，非浸潤型491例，特殊類型48例。2組患者的年齡、腫瘤類型等臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究取得廣元市第一人民醫院倫理委員會許可。

1.2治療方法 對照組給予口服阿那曲唑片(艾達，國藥準字H20050328，生產廠家為揚子江藥業有限公司)1 mg，每日1次。觀察組在對照組的基礎上給予口服依維莫司片(飛尼妥，注冊證號H20130064，生產廠家Novartis Pharma Stein AG Switzerland)10 mg，每日1次。均治療3個月。

1.3觀察指標

1.3.1療效 治療3個月后，對2組患者進行鉬靶雙徑、超聲及臨床查體測量腫瘤體積。根據國際抗癌聯盟(UICC)標準進行評估，完全緩解：患者腫瘤基本完全消失；部分緩解：患者腫瘤體積較治療前減小至少50%；進展：腫瘤體積較治療前減少<25%或是出現了新的病灶；穩定：腫瘤體積減少程度介于進展和部分緩解之間。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%[7]。

1.3.2雌激素水平 分別于治療前后抽取患者外周空腹血3 mL，經離心機以3 000 r/min的轉速離心5 min后，取上清液置于-20 ℃的冰箱內，使用全自動化學發光分析儀免疫分析儀測定E2、黃體生成素(LH)水平。

1.3.3HER-2/neu、p185水平 分別于治療前后抽取患者外周空腹血5 mL，經離心機以1 500 r/min的轉速離心10 min后，取上清液置于-80 ℃的冰箱內，使用全自動測定HER-2/neu，電化學發光免疫分析儀測定p185水平。

1.3.4不良反應 記錄患者治療期間皮疹、惡心、嘔吐及頭暈等不良反應的發生情況。

2 結 果

2.1治療療效 觀察組的臨床緩解率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療療效比較[n(%)]

2.2雌激素水平 治療前，2組患者E2及LH水平差異無統計學意義(P>0.05)；經過治療，2組患者的E2及LH水平明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，但觀察組的E2及LH明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者雌激素水平比較

2.3HER-2/neu、p185水平 治療前，2組患者HER-2/neu及p185水平差異無統計學意義(P>0.05)；經過治療，2組患者的HER-2/neu及p185水平明顯下降(P<0.05)，但觀察組的HER-2/neu及p185水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者HER-2/neu、p185水平比較

2.4不良反應 觀察組與對照組不良反應發生率比較(7.60%vs. 8.60%)，差異無統計學意義(χ2=0.340,P=0.562)。

3 討 論

乳腺癌是常見的惡性腫瘤，多發生于處于絕經期前后的中年女性。雌激素可反應性刺激乳腺癌的發生、發展，與細胞核內相應的雌激素受體結合，形成的復合物影響對應的靶基因轉錄，加速癌細胞的生長復制[8]。內分泌治療方案就是通過影響生物信號轉導的途徑進而抑制腫瘤細胞的生長發育。阿那曲唑為第3代芳香化酶抑制劑，可抑制卵巢分泌雌激素，抑制雄激素轉化為雌激素，進而降低體內雌激素的水平[9]。SHAVI等[10]研究發現，阿那曲唑用于乳腺癌患者的治療，可顯著抑制患者體內雌激素的生成，提高患者臨床效果。有研究表明，過度激活PI3K/AKT/mTOR信號通路可間接導致乳腺癌患者出現內分泌耐藥[11]。抑制相關基因的突變及PI3K/AKT/mTOR信號通路，可提高或恢復患者內分泌治療的療效及靈敏度。依維莫司作為mTOR抑制劑，與細胞內FK506BP12結合，生成復合物作用于mTOR位點，抑制mTOR的生成，阻斷白細胞介素受體的轉導，抑制T細胞的生成，阻礙核糖核苷酸及蛋白質的生成，阻礙細胞內能量的代謝過程，發揮抑制腫瘤生長的作用，與內分泌治療起到協同作用[12]。在SHTIVELBAND[13]的研究中發現，依維莫司與Akt抑制劑、HER-2抑制劑、內分泌藥物協同作用于乳腺癌患者，可提高患者內分泌治療的臨床效果。本研究中，觀察組的臨床療效明顯高于對照組，這與以上研究結果一致，表明阿那曲唑聯合依維莫司治療乳腺癌患者具有良好的臨床療效。

既往有動物實驗表明，過量的E2可誘發小鼠乳腺癌的發生，切除小鼠的卵巢可有效降低其乳腺癌的發病率[14]。進一步研究發現，E2同樣具有致癌作用[15]。LH可刺激卵巢分泌雌激素，促進卵泡的成熟及排卵，卵泡破裂后可形成黃體，黃體可分泌孕激素及雌激素。本研究中，經過治療，觀察組的E2及LH水平明顯低于對照組，表明阿那曲唑聯合依維莫司可有效降低乳腺癌患者體內性激素水平。

臨床上，腫瘤標志物對腫瘤患者診斷、預后、指導及病情監測等方面具有重要的意義。HER-2/neu屬于表皮生長因子受體，在細胞的信號轉導過程中發揮著重要的作用，是調節細胞分化、增殖及移動的重要因子[16]。正常情況下，在呼吸道、乳腺、泌尿生殖道及胃腸道等正常組織中，HER-2/neu呈現低水平表達；而在增殖旺盛的腫瘤細胞中，HER-2/neu則呈現高水平表達[16]。有研究表明，乳腺癌患者臨床分期越高[17]，血清中p185表達水平越高。p185的水平變化與患者病情嚴重程度呈正相關，是患者腫瘤細胞產生的一種物質，同時也是腫瘤細胞生長發育及腫瘤細胞血供的物質基礎，可被釋放到患者的外周血液中，在乳腺癌的診斷、預后及病情監測方面具有指導意義。孫峰等[18]的研究發現，p185水平的檢測可用來評估乳腺癌患者的預后。本研究中，經過治療，觀察組的HER-2/neu及p185水平明顯低于對照組，表明阿那曲唑聯合依維莫司可有效抑制乳腺癌患者體內腫瘤細胞的生長發育。觀察組的不良反應發生率與對照組相當，這表明阿那曲唑聯合依維莫司的治療方案安全性高。

4 結 論

綜上所述，阿那曲唑聯合依維莫司治療乳腺癌具有良好的臨床療效，能抑制腫瘤細胞的生長發育，降低患者體內雌激素水平，且安全性高。