瘙癢研究國際論壇敏感性皮膚興趣組《敏感性皮膚病理生理與治療專家立場》解讀

廖勇 叢林 楊蓉婭

[關鍵詞]敏感性皮膚;病理生理;治療;專家立場

2017年該興趣組將敏感性皮膚綜合征定義為：對于常規刺激（正常狀態不出現異常感覺）產生不適感覺（包括：刺痛、燒灼、疼痛、瘙癢和麻刺感）的一種綜合征，同年筆者撰文對其進行了解讀。實際上，敏感性皮膚是其他皮膚疾病不能解釋的自我感知的不適癥狀的組合，屬于排除性診斷[1]。2019年最新的專家立場則關注于敏感性皮膚的病理生理和治療。他們采用Delphi方法，由一組選定的專家基于一系列問卷調查逐漸修訂， 從而達成一定的共識; 這項工作進行了2 年（ 從2017年第9屆世界瘙癢大會到2019年第10屆世界瘙癢大會），期間進行電子郵件討論和幾次面對面的會議，最終以專家立場的形式發表于《歐洲皮膚病與性病學雜志》[2]。

1 共識討論過程

首先，通過面對面會議方式形成37個內容的列表（討論期間有所增加），最終形成14項需討論的條目，包括8項病理生理（皮膚屏障功能、角質層、特應性皮炎和體質傾向、環境因素、感受器蛋白、表皮神經末梢、血管系統、壓力、反安慰劑效應）和6項治療條目（避免誘發因素、潤膚劑/保濕劑、光保護、抑制神經源性炎癥、安慰劑作用、綜合治療）。最后基于確定具體內容并撰寫建議，提供給小組的所有成員，進行在線和面對面會議的討論，最終所有成員在討論后達成了一致的專家立場。筆者在這里對原文中專家立場形成的過程進行概述的目的之一是建議國內專家在制定專業共識和指南時應該按照科學的方法進行，這樣得出的專家共識或指南才更具有科學性和指導意義。

2 共識解讀

2.1 敏感性皮膚的病理生理：該文認為，目前關于敏感性皮膚及其與皮膚屏障功能關系的研究數據還很少，而且敏感性皮膚的主觀癥狀并不能用表皮功能和/或表皮結構來改變解釋。既往研究發現，皮膚性敏感受試者的角質層較薄，角質細胞數量減少，從而導致水溶性化學物質的透皮滲透率更高，使皮膚更容易受到化學刺激[3]。此外，角質層細胞間脂質的不平衡可導致敏感性皮膚的屏障功能下降[4]。該專家立場認為，關于敏感性皮膚與皮膚屏障功能之間關系的研究有限。盡管皮膚屏障功能受損可能是敏感性皮膚的一種機制，敏感性皮膚與皮膚屏障功能異常有關，但不是直接關系，并不是直接發病原因，只能假設敏感性皮膚可能與皮膚屏障的滲透性增加有關，認為需要進一步的研究以更深入認識敏感性皮膚的病理生理及其發病因素。

盡管敏感性皮膚的定義表明，與敏感性皮膚有關的不適癥狀不能由任何皮膚病的皮損所解釋，但敏感性皮膚在特應性皮炎患者中比在健康人群中更為常見，并且與疾病的嚴重程度相關，但不一定與皮膚屏障障礙相關[5]。不適癥狀可能是遺傳傾向和環境因素之間相互作用導致的。環境因素是否參與敏感性皮膚的發病尚無直接證據。到目前為止，都是從患者的角度主觀評估環境因素對敏感性皮膚的可能作用，因此需要進一步研究。

敏感性皮膚的主要特征是主觀感知的各種不適癥狀。物理、化學或生理化學因素都可觸發敏感性皮膚的不適癥狀，這一現象可通過角質形成細胞和表皮內神經末梢表面上的感受蛋白質的激活或過度激活來解釋，特別是瞬時受體蛋白家族（TRPs）和其他感受受體。敏感性皮膚中TRPV1和ASIC3等感受蛋白過表達。因此，皮膚中的神經感覺功能障礙很可能是敏感性皮膚的主要病理機制。越來越多的證據支持皮膚神經系統在敏感性皮膚的發病中至關重要。免疫組織化學研究發現，敏感性皮膚的表皮內神經纖維的數量顯著減少，表明Aβ或C纖維的數量發生了改變，與對照組相比，敏感性皮膚組的熱痛閾值顯著降低[6]。表皮內神經纖維的減少和C纖維的改變可引起神經末梢的過度反應，這可以解釋敏感性皮膚和小纖維神經病變的癥狀。

敏感性皮膚受試者對特定化學刺激的血管反應增加。即使沒有紅斑或其他可見炎癥體征的患者也表現出真皮的血管反應過度。組胺被認為是敏感性皮膚的血管舒張劑[7]。面部血管壁的副交感神經調節血管舒張。除乙酰膽堿外，神經肽（如VIP血管活性腸肽），垂體腺苷酸環化酶激活肽（PACAP）和神經肽Y（NPY）也調控上述反應[8]。反安慰劑效應（Nocebo效應）是與安慰劑效應相反的負面治療結果，是由于患者的負面期望導致的[9]。該專家立場首次提出敏感性皮膚中可能存在Nocebo效應，導致患者不適癥狀的加重。

2.2 敏感性皮膚的治療：針對敏感性皮膚的治療，由于證據不足，該專家立場并未推薦任何口服及外用藥物。由于缺乏足夠循證數據，并未對敏感性皮膚的治療達成共識。不過，該專家立場仍然在敏感性皮膚的防治方面給出了相關建議。

2.2.1 回避誘發因素：染發劑以及化妝品中存在潛在的刺激性物質（α-羥酸、丙二醇、酒精、香精香料、防腐劑及表面活性劑等）和物理因素（濕空氣、溫度變化、空調、熱、干燥空氣、冷、風和日曬）;其中，化妝品是敏感性皮膚的主要誘發因素[10]。最新專家立場建議盡量少用化妝品，使用不含（或少含）防腐劑、表面活性劑及香精的耐受性高的護膚品。某些護膚品含有舒緩活性成分，可能具有抗炎作用或對神經源性炎癥具有抑制作用。因此，使用這類功效性護膚品有助于敏感性皮膚的康復。

2.2.2 研究表明，干性皮膚容易出現敏感性皮膚的相關癥狀，而使用保濕潤膚劑有利于改善皮膚的干燥狀態從而改善敏感性皮膚的癥狀。不過，由于每個人的膚質都不同，在敏感性皮膚人群使用保濕潤膚劑方面并沒有相關指南或共識。在使用保濕潤膚劑方面，該專家立場建議使用成分盡可能少的產品。在清潔皮膚方面，也應盡量溫和。有報道顯示，潤膚劑可明顯減輕伴有皮膚敏感的濕疹的瘙癢癥狀，并恢復其皮膚屏障功能[11]。還有研究顯示，使用含有皮膚生理性脂質的乳液，對于伴有皮膚敏感的特應性干性皮膚患者，可以恢復皮膚屏障功能，增加皮膚水合作用[12]。

2.2.3 紫外線可增加神經末梢神經肽（如P物質和降鈣素基因相關肽）的釋放，并且可以引起血管擴張、瘙癢或灼痛感和神經炎癥[13]。此外，紫外線還可引發傷害感受器的敏化[14]。因此，敏感性皮膚患者應嚴格防曬，在室外時要遮蔭，穿防曬衣、戴遮陽帽，并使用廣譜防曬霜。需要注意的是，單一防曬措施是無法確保對紫外線的全方位防護。因此，應該聯合多種防曬措施以避免紫外線的照射。

2.2.4 由于有大量證據支持敏感性皮膚的發生與皮膚神經感覺功能障礙有直接關聯。該專家立場建議針對性抑制神經源性炎癥。誘發因素對皮膚神經末梢產生影響，使之處于過度活躍狀態并引起神經源性炎癥。誘發因素通過表皮神經纖維上的不同受體和離子通道（例如：TRPA1和TRPV1，還在非神經元細胞如角質形成細胞、肥大細胞或朗格漢斯細胞上表達）介導神經源性炎癥[15]。研究表明，選擇性TRPV1拮抗劑反式4-叔丁基環己醇可以明顯抑制辣椒素誘導的TRPV1活化。在同時進行的臨床試驗中，在20名女性中使用0.4%的反式4-叔丁基環己醇可顯著減輕辣椒素誘發的皮膚灼熱感。可見，反式4-叔丁基環己醇是治療敏感性皮膚非常有潛力的新型活性成分[16]。另外，低能量激光/光療和植物性抗炎成分對敏感性皮膚也有明顯改善作用[17]。

2.2.5 建議中首次在發病機制中提到了反安慰劑效應。在治療部分也提到了安慰劑效應的應用。針對敏感性皮膚患者，由于患者和醫師均需面對缺乏診斷標準和治療選擇有限的問題，有關治療和預后的交流就非常重要。盡管尚無直接研究安慰劑作用在敏感性皮膚中的作用，但有關于瘙癢的安慰劑作用研究的間接證據。專家立場強調了在臨床實踐中充分利用安慰劑作用的重要性，將言語建議和更主動的自我調節結合起來會更有效。

由于敏感性皮膚的發病機制仍不清楚，可能是多種因素綜合導致的，因此尚無敏感性皮膚治療的“金標準”。敏感性皮膚治療的相關文獻數據有限。此外，由于對敏感性皮膚的不同認識，研究人群以及所采用的方法的差異，導致研究結果難以進行比較，現有數據不足以在敏感性皮膚的治療上達成共識。總的來說，該專家立場建議考慮到各種可能的生物醫學、神經和社會心理因素，敏感性皮膚的患者需要給予個體化的治療方案。應避免誘發因素以及可能觸發的社會心理因素，恢復受損的皮膚屏障，防曬和抑制神經源性炎癥反應。