干細(xì)胞樣記憶性CD8+T細(xì)胞的生物學(xué)特性研究進(jìn)展①

陳孟嘉 馮 輝

(中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，沈陽 110122)

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)小鼠模型中鑒定出一群具有初始T細(xì)胞(naive T cell，TN)表型CD44loCD62Lhi、自我增殖能力強(qiáng)、可定向分化的CD8+T細(xì)胞[1]。研究發(fā)現(xiàn)，與長壽B細(xì)胞類似，記憶T細(xì)胞可能通過干細(xì)胞樣的自我更新方式從T細(xì)胞記憶池中連續(xù)產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞[2]。利用正常人外周血單個核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)出類似小鼠的干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞(stem-like memory T cells，TSCM)，由此提出TSCM的概念[3]。因此，TSCM相關(guān)研究在感染性疾病、自身免疫病和腫瘤等多種疾病和動物模型的預(yù)防和治療中廣泛開展。

1 CD8+TSCM表型和轉(zhuǎn)錄特征

小鼠TSCM是具有幼稚表型的CD44loCD62LhiCD8+T細(xì)胞，表達(dá)干細(xì)胞抗原1(stem cell antigen-1，Sca-1)，CD122(IL-2Rβ鏈，IL-15R組成成分)和B細(xì)胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)和趨化因子受體CXCR3，具有自我更新和向中樞記憶T細(xì)胞(central memory T cell，TCM)、效應(yīng)記憶T細(xì)胞(effector memory T cell，TEM)和效應(yīng)T細(xì)胞(effector T cell，TEFF)多分化潛能[1]。體外分離的人初始T細(xì)胞在糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)抑制劑TWS119誘導(dǎo)下產(chǎn)生TSCM[3]。靈長類(如恒河猴)動物體內(nèi)CD45RA+CCR7+CD27+CD28+IL-7Rα+初始樣T細(xì)胞亞群中，鑒定出與人類相似的CD95hiCD8+TSCM細(xì)胞，富集于淋巴結(jié)，在脾臟、骨髓和黏膜少見[4，5]。

根據(jù)CD8+T細(xì)胞多亞群全基因組組蛋白H3第4賴氨酸三甲基化(H3K4me3)和組蛋白H3第27賴氨酸三甲基化(H3K27me3)修飾繪制的圖譜顯示，組蛋白共價修飾與效應(yīng)功能基因(如Prf1、Gzmb和Ifng)、糖代謝基因(如Hk2、Ldha、Pkm2和Tpi1)、終末分化基因(如Tbx21、Prdm1)和記憶相關(guān)基因(如Tcf7、Lef1、Foxo1和Klf2)表達(dá)有關(guān)[6]。抗原特異性CD8+T細(xì)胞以遞進(jìn)式方式經(jīng)歷染色質(zhì)重塑。以“干細(xì)胞模式”遞進(jìn)式分化：TN→TSCM→TCM→TEM→TEFF。黃熱病毒(yellow fever virus,YFV)疫苗建立的長效免疫保護(hù)中，YFV特異性長壽CD8+T細(xì)胞具有TSCM細(xì)胞表型，表觀遺傳學(xué)特征與效應(yīng)CD8+T細(xì)胞相似[7]。TSCM處于抗原刺激T細(xì)胞分化的初級階段，具有克隆擴(kuò)增和穩(wěn)態(tài)增殖能力，可在急性和慢性感染期持續(xù)提供效應(yīng)子代[6]。……