PD-1 抑制劑誘發的藥物免疫相關不良反應事件的研究

張華陽，張興，李仕聰，靳東輝，張鵬

（天津醫科大學總醫院，天津 300070）

程序性死亡蛋白1（PD-1）途徑在調節對外部微生物的有效免疫應答所需的刺激信號與維持自身耐受所需的抑制信號之間的平衡中有著重要作用[1]。該途徑在腫瘤特異性T 細胞的免疫逃逸中也起著重要作用[2]。PD-1 是一種負性刺激表面受體，在活化的T 細胞上表達[3]。程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）和程序性死亡蛋白配體2（PD-L2）可以在腫瘤細胞或免疫細胞上表達，包括那些浸潤的腫瘤。PD-1/PD-L1途徑的激活導致細胞毒性T 細胞應答的抑制。抑制PD-1 與其配體的相互作用可顯著增強T 細胞的功能，進而增強抗腫瘤活性[4]。

1 免疫相關不良事件及致命不良事件

免疫檢查點抑制劑針對T 細胞而非腫瘤細胞，因此有可能用于抵抗一系列惡性腫瘤[5]。盡管PD-1/PD-L1 抑制劑徹底改變癌癥治療的傳統方法，但與單克隆抗體等傳統化學治療制劑比較，出現不同的免疫相關不良事件（immune-related adverse events,irAEs）。 接受免疫療法的患者中超過60% 最終會產生irAEs，這在理論上可以影響身體任何器官[6-7]，最常見的是皮膚和胃腸道，其次是肺、內分泌系統、肌肉骨骼、腎、神經、血液和心血管。IrAEs 通常發生在治療早期，持續時間長、可控，但有時irAEs 可致治療中斷，甚至發生暴發性和致命不良事件（fatal adverse effects, FAE）[8]。

與細胞毒性T 淋巴細胞抗原4（CTLA-4）比較，PD-1 抑制劑有著更小的FAE。PD-1 抑制劑最常見的FAE 是肺毒性死亡，其次是心臟毒性死亡、神經毒性死亡和肝毒性死亡[8]。PD-1 抑制劑的FAE 發生率，可能與免疫抑制劑的劑量有相關性，PD-1 抑制劑的安全劑量為0.3 ～10.0 mg/kg[9]。……