發現促進睡眠藥物的可能途徑?

劉艷驕，趙成思

(1. 中國中醫科學院廣安門醫院心理睡眠科，南區睡眠中心，北京 100053； 2. 中國中醫科學院眼科醫院睡眠科，北京 100040)

發現和使用理想的促進睡眠藥物是人們對于睡眠藥物研發的期望，根據我們多年的研究，通過我們多年運用真實世界研究、前瞻性隨機對照、臨床多中心隨機對照的研究結果，在經過相關文獻的對比研究以及中醫師承的臨床驗證，我們找到了一些規律，提出一些想法，以供從事睡眠臨床和睡眠藥物研發人員參考。

1 從植物中藥的生態學特征方面發現

1.1 從植物的生長特性上發現

按照中醫陰陽理論，陰陽盡管包羅萬象，具有普遍性，但在無限的宇宙中，陰陽畢竟是一種有限的具體的矛盾形式，其內涵和外延比矛盾范圍小很多，其適用范圍有一定的限度，僅能對宇宙的事物和現象作一定程度的說明和概括，更不能用以說明社會現象，但與某些自然屬性有一定的關聯性。凡屬于運動的、外向的、上升的、溫熱的、明亮的、功能的均屬于陽的范疇；靜止的、內在的、下降的、寒涼的、晦暗的物質均屬于陰的范疇。由此可見，陰陽的基本特性是劃分事物和現象陰陽屬性的依據。陰坡植物具有陰的屬性，可能含有更多促進睡眠的物質，如松樹油脂和果實中含有更多的促進睡眠的物質。此外已經證明，有促進睡眠作用的陰坡植物還有人參、三七、半夏等。

陽坡植物具有陽的屬性，可能含有更多的促進覺醒的物質，植物的花香更具有使人興奮的作用，而植物中所含的揮發油更具有美容及睡眠的作用。而陽坡植物的種子則含有更多的睡眠物質，如酸棗樹基本是生長在陽坡，白晝可以吸收較多的陽光，夜晚則吸收月光較少。陽坡植物的果實中可能含有更多的覺醒物質，如麻黃，主要生長在海拔數百米至2000 m的干旱荒漠、沙漠、戈壁、干旱山坡或草地上，生長環境始終需要充足的陽光。這只是我們根據已知睡眠中藥臨床特性提出的一種理論設想，是否具有普遍性還需要進一步的研究。

1.2 從植物中藥生物節律中發現

天有晝夜，人有睡眠。從廣袤的宇宙到人類社會，節律是一種必然現象。自然界的植物有晝開夜合的植物，并可能含有調節節律的相關物質。利用植物的這一特性，研究和發現促進節律恢復、調整人體的睡眠藥物也許是一種可能。

自從上海中醫醫院王翹楚提出在失眠癥治療中使用晝開夜合中藥的命題后，我們認真研究了晝開夜合中藥，發現具有晝開夜合作用的中藥大多有安眠作用，如百合、合歡花、三七花、落花生葉、三葉草、酢漿草、睡蓮等。進而我們將其引入到生物節律失常導致的睡眠障礙中，如時差綜合征、睡眠時相遷移綜合征、睡眠時相后移綜合征、輪班不適綜合征的治療中，進一步提高了臨床療效。但目前這方面的研究者及研究資料甚缺，我們還不能做出準確的回答。

1.3 從植物光合作用中發現

具有較強光合作用的植物，可能含有促進睡眠的物質，如深綠色植物的中藥，可能含有較多的睡眠物質。如考拉喜歡的桉樹葉，熊貓喜歡吃的竹子葉等。

1.4 從古代文獻記述中發現

植物中藥的生長環境與生態有很大的關系。中國古代文獻中有睡草和卻睡草，中藥文獻也有少許的記述，但藥理學及臨床應用很少。睡草，《筆記雜著醫事別錄》：“睡菜，一名暝菜，葉類茨菰，根如藕。采根為鹽菹，食之使人好睡，與五味草食之不睡名卻睡草相背。[1]”卻睡草是傳說中的草，又名五味草，食之使人不眠。 漢·郭憲 《洞冥記》卷三：“有五味草，初生味甘，花時味酸，食之使人不眠，名曰卻睡草。 末多國獻此草。”唐·張祜 《南宮嘆亦述玄宗追恨太真妃事》詩：“何勞卻睡草，不驗返魂香。[1]”云南騰沖人將當地三叉夜花稱為睡草。

我們發現，有人居住的地方必然有一方常見的疾病，有這種常見病的地方必然出產特定的藥物。移居者帶來的疾病，必然有從原地生產的草藥，與當地草藥配合產生的新的處方，這就為解決高原睡眠障礙提供了新的思路。

2 從藥物化學成分中發現

藥物化學成分包括生物堿、揮發油、多糖、特異性物質、微量元素、維生素等，是哪些睡眠中藥化學成分在維持覺醒或者在促進睡眠過程中發揮作用，還需要通過大數據分析得到相關的答案。從已經知道的研究結果中發現，不同藥物的化學成分對睡眠-覺醒會產生一定的影響。

2.1 生物堿

生物堿一般是指來源于植物體內的一類含氮的有機化合物，大多具有堿性和復雜的結構氮環結構，并具有生理活性。除在植物中藥中廣泛存在外，還可以在海洋藥物、微生物以及昆蟲的代謝反應物中存在。藥物成分中含有生物堿，對睡眠-覺醒產生作用的中藥如麻黃中含有的黃麻黃堿，興奮中樞神經；秦烏頭中的中烏頭堿和烏頭堿，對中樞神經有麻醉作用并可以促進睡眠；黃連、黃柏中含有小檗堿，不僅止痢，配伍以后還可以促進睡眠等，不同的生物堿有不同的功效，要使生物堿得到正常的吸收，我們參考酵母“發面”的啟示，通過配合含有淀粉的中藥，這樣臨床用量小、人體吸收快、毒副作用少，是一個很好的辦法。

2.2 皂苷

皂苷是黃酮類化合物的組成形式之一，很多植物中的皂苷成分對睡眠與覺醒有一定的影響。如辛夷“對中樞神經系統的作用 d-烏頭堿對中樞多巴胺能神經系統有抑制作用，也有抑制多巴胺的效果”[2]。柴胡“有鎮靜，延長睡眠時間的作用。實驗證明，柴胡皂甙可以延長貓的睡眠時間，特別是慢波睡眠Ⅱ期(SWS)和快動眼睡眠(REM)的增加與給藥前比較均有顯著的差異”[2]。但究竟是哪些皂苷對睡眠作用明顯，尚缺少比較的文獻。

2.3 揮發油

揮發油是植物中藥中的芳香成分，經過水蒸氣蒸餾時在餾出液中獲得的油狀物質，屬于中藥化學中萜類物質。

從460種常用中藥中，有辛味藥183種，辛味藥主要含有揮發油，其次為苷類、生物堿等。常用芳香化濕藥均是辛味，其共同特點是含有芳香性的揮發油[3]。大多數具有香味的促進睡眠中藥均含有揮發油、遠志油、薄荷油、黃花敗醬草油等，杜衡揮發油中的甲基丁香酚具有明顯的中樞抑制作用。如薄荷“有興奮和抑制中樞神經的雙重作用，圓葉薄荷和歐薄荷精油均能明顯延長戊巴比妥鈉小鼠的睡眠時間，減少小鼠的自發活動”[4]。當然含有揮發油的中藥需要進行特殊工藝處理，方能達到治療效果。

2.4 多糖

三萜類化合物多與糖結合成苷或脂類的形式廣泛存在于自然界中，特別是在五加科、豆科、遠志科、玄參科、石竹科中廣泛存在。糖類是綠色植物光合作用的產物，包括單糖、低聚糖和多糖。睡眠中藥中所含的糖類多以結合的方式存在。如人參中含有很多的蔗糖、麥芽糖和多聚糖，而這些科屬中對睡眠有用的物質主要是植物多糖，如人參多糖、五加皮多糖等都具有較好的促進睡眠作用，但這類藥物往往需要配伍其他藥物，我們認為這些糖類對促進睡眠物質的吸收有一定的幫助。

2.5 酚類物質

酚類物質是具有一定芳香氣味的有機物質，酚類物質對睡眠的作用研究極少。我們在閱讀有關文獻時，提到牡丹酚有鎮靜、降溫、解熱、鎮痛、解痙等中樞抑制作用，同時可以有效地維持因為內熱而引起的睡眠不安。而臨床應用時，當牡丹皮與地骨皮聯合成對藥時則產生明顯的促眠作用，其作用機理不詳。

2.6 醛類物質

分子中含有醛基(-CHO)的化合物稱為醛，通式為RCHO。脂肪醛類一般具有麻醉、催眠作用，如水合氯醛是早期的合成催眠藥。中藥中也存在醛類物質，如桂枝，“鎮靜作用 桂皮醛口服后使小鼠自主和被動活動減少，與中樞系統興奮與抑制藥物有協同作用”[2]687。

2.7 營養元素

常用甘味藥有172種，化學成分以糖類、蛋白質、氨基酸、苷類等機體代謝所需要的營養成分為主。甘味藥中的無機元素總平均值列5味藥的前兩位，鎂含量較高，大多是消食藥、補益藥和養心安神藥[2]。咸味中藥大多含有較多的營養元素，但這類藥物多數是礦物藥和動物藥，需要與植物藥合并使用才便于吸收。

2.8 黃酮類物質

黃酮類物質往往對人的記憶產生一定的影響，而記憶又與睡眠有著密切的關系。如“葛根水煎劑、醇提取物、葛根總黃酮均有對抗東莨菪堿、亞硝酸鈉、乙醇、氮氣吸入或雙側頸動脈阻塞再灌注引起的實驗動物記憶獲得或記憶再現障礙[4]。

3 從已知的其他藥物中發現

依靠互聯網+大數據的睡眠藥物研究，我們已經有了初步的結果，今后將在傳統用藥與現代研究中相互參考。在劉保延研究員多項自然科學基金的支持下，通過基于真實世界研究系統總結名老中醫治療失眠癥的經驗，結合劉艷驕所承擔的國家 973 課題分課題中關于醫案方面的思維研究，站在睡眠醫學的角度，對中醫治療睡眠障礙的藥物進行重新梳理，總結出促覺醒中藥和促睡眠中藥，以及某些經典醫案中對情緒的調節作用，創造性運用香花類藥物診治抑郁癥所伴隨的失眠，從而提高了臨床療效[5]。

從鎮痛藥中發現，促進睡眠的藥物是一種比較可靠的途徑。研究表明，絕大多數具有鎮痛作用的中藥都具有一定的鎮靜作用，同時對維持睡眠有益。如乳香配棗仁治療膽虛不眠并可鎮痛；元胡行氣活血、止痛可助睡眠；烏頭祛風濕、散寒止痛，有鎮痛、鎮靜作用；白芷有鎮痛作用，在古代醫籍中還有消夢、美容作用，對促進睡眠也有一定的幫助。

研究表明，具有鎮靜作用的中藥一般都能協同巴比妥類藥物調節中樞抑制，表現為能延長接受戊巴比妥鈉催眠劑量小鼠的睡眠時間，使接受戊巴比妥鈉閾下催眠劑量的小鼠進入睡眠(翻正反射消失)和使戊巴比妥鈉睡眠醒來(翻正反射恢復)的動物重新入睡。

4 中藥特性方面發現

4.1 從藥物氣味中發現

香藥改善情緒,香藥外用一般可以使人興奮，如薄荷精油涂太陽穴可以使人保持清醒，薄荷與其他中藥一起可以調節情緒并加速睡眠。

4.2 從道地藥材中發現

酸棗，雙子葉植物綱薔薇亞綱的一科。喬木、灌木、稀藤本有一致的花部結構，其花小，兩性，稀雜性或單性異株，多為聚傘花序，枳椇屬的花序軸在果期肉質膨大，花萼筒狀，4～6淺裂，鑷合狀排列，花瓣5～4，或缺；雄蕊5，稀4，與花瓣對生，且常為花瓣所包藏。花盤明顯發育，子房上位或一部分埋藏于花盤內，3或2室稀4室各有一胚珠，核果、翅果、堅果少數屬為蒴果，共58屬約900種，廣布全球，主要分布在北溫帶。在中國有14屬130余種，主要分布于西南和華南， 其中以陜西、山西生產的品質較高，促眠作用優于其他地區。

鼠李科含有許多經濟樹種，如棗和酸棗，后者是一種重要的蜜源植物，果實含糖6%，水分40%，還含有維生素C、棗酸、脂肪油、揮發油等，可提取維生素C或釀酒，具有健脾作用，棗仁則有鎮靜安神的功效。這些屬性為進一步深入研究提供了資源信息。

4.3 從中藥的品種中找

根據《中華本草》記述我們統計發現，睡眠-覺醒的中藥主要分布在種屬中尋找，筆者在《睡眠中藥學》中已經進行了總結，現僅舉例加以說明。

燈芯草植物中藥有9種，其中對睡眠有促進作用的有栗花燈心草、燈芯草、石龍芻根；木犀科植物中藥有60種，其中對睡眠有促進作用的有茉莉花、茉莉花根、白花丁香、女貞子葉；杜鵑花科植物中藥有54 種，其中對睡眠產生影響的中藥有草靈芝、小葉枇杷、南燭子、烏飯子；禾本科植物中藥有169種，其中對睡眠產生影響的中藥有天竺黃、生麥芽、淡竹葉、竹茹、竹瀝、苦竹葉、苦竹筍、糯米和黍米。

5 從臨床實踐中發現

5.1 從組方形式中發現

干姜合大棗可以加速睡眠，單用大棗則作用不明顯。而黃連與肉桂配合組成的交泰丸，因配伍比列恰當而彰顯其促進睡眠作用。

王紅丹、全世建的研究結果表明，交泰丸“交通心腎”，治療失眠的機理可能與其對軸的調節功能有關。黃連苦寒能夠抑制軸功能,而肉桂則辛溫能夠興奮軸功能,但由于其用量只有黃連用量的1/10,從而保持正常比例,二者在調節以軸反饋和負反饋的過程中達到動態平衡,而發揮其“交通心腎”的功效；黃連與肉桂寒熱并用、攻補兼施,可能與其選擇性地激活和拮抗不同神經元細胞及細胞因子有關[6]。

很多礦物藥可以促進睡眠或覺醒，但礦物藥難以吸收，通過植物藥和動物藥的有機配合，可以達到減毒增效的目的。很多治療中風昏迷的處方，也可以作為促覺醒中藥加以使用。很多名家都創造了治療睡眠障礙的經典處方，可以依照中醫傳承的方法進行統計分析，然后通過數據挖掘技術找出最佳組合，進而研發新的藥物。

5.2 煎煮方法中發現

5.2.1 水煎劑 水煎煮后就可以產生促進睡眠作用成分的中藥，如一般水煮后就可以產生睡眠作用的中藥有側柏葉：“側柏葉煎劑醇提取物能顯著減少小白鼠自發活動和延長戊巴比妥鈉的睡眠時間，但咖啡因所致的驚厥無拮抗作用”[4]。其他可以通過水煎直接產生促進睡眠物質的中藥還有福壽草、天麻、茯神、蘇木、生地黃、熟地黃、僵蠶，說明這類中藥只能用水煎煮的方法。

5.2.2 酒制 通過酒制后產生促進睡眠作用成分的中藥有側柏葉，側柏葉是 一種止血藥，本無促進睡眠作用，但經過酒制后則可以延長睡眠時間。

蟬蛻醇提取液“有鎮靜，抗驚厥作用。蟬蛻醇提取物能使小鼠自發活動減少，延長戊巴比妥鈉睡眠時間，有顯著的鎮靜作用。蟬蛻水提取液灌胃給藥，能降解硝酸士的寧引起的動物驚厥死亡率，因而有一定的抗驚厥作用”[4]。此外，九節菖蒲水煎醇沉液、雪里開醇提取液，也有促進睡眠作用。

6 從動物與人類生活行為中發現

有文獻介紹說，坦桑尼亞人發現那些患病而表現為嗜睡、食欲不振、大便不暢的黑猩猩會嚼吃一種苦扁樹枝葉，吸取苦汁后把渣子吐掉，大約1 d后黑猩猩就恢復正常了，而在平時黑猩猩是不吃這種植物的。當地坦桑尼亞人正是利用這種植物治療胃腸不適和食欲不振的[7]， 但這種植物的藥理學研究資料我們并沒有發現。

樹懶是一種睡眠時間較長的動物，經常食用桉樹葉，但現在藥理學并沒有發現桉樹葉對睡眠有多大的作用，那么樹懶可能通過食物與動物本身消化物質的作用而發揮作用。這些都是人們在長期勞動實踐中的發現和積累，觀察性的研究描述有時比藥理學實驗更方便、更實用。

總之，通過我們長期對睡眠中藥的研究初步發現上述規律，這些規律還需要進一步經過系統的整理，為發現促進睡眠的藥物提供可能的途徑。