新生兒腸道病毒感染診療現狀

于哲群，杜 琨

(昆明醫科大學附屬兒童醫院 昆明市兒童醫院新生兒科，云南 昆明 650034)

1概述

腸道病毒(enterovirus，EV)是人類最常見的致病微生物，屬于小核糖核酸(ribose nucleic acid，RNA)類病毒，最早于20世紀40年代被發現。根據疾病表現將腸道病毒分為4類，包括脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒A、柯薩奇病毒B和埃可病毒[1-3]。引起新生兒腸道病毒感染的主要是柯薩奇病毒和埃可病毒，其中埃可病毒6、9、11，柯薩奇病毒B2、B4、B5是新生兒中最常見的血清型[4-5]。新生兒心肌炎最常由柯薩奇B1～B5引起，致死性腸道病毒感染常由埃可病毒11型引起[6-7]。

近幾年新生兒腸道病毒感染發病率不斷增加，有1/3的1歲以下兒童受腸道病毒感染[1]，美國1983—2003年全國腸道病毒監測系統顯示腸道病毒感染是3月齡以下小嬰兒非特異性急性發熱的最常見病因，此研究還顯示新生兒期腸道病毒感染的死亡率為11.5%，這明顯高于新生兒期以后的死亡率。腸道病毒感染后腦炎的發生率亦逐年增加，是危害小兒健康、致殘，甚至致死的重要原因之一。

2流行病學

腸道病毒在全球范圍內分布，呈現季節性發病，溫帶地區以夏秋季較為多見，熱帶及亞熱帶地區終年流行，雨季更常見[1,8]。人是腸道病毒唯一的自然宿主﹐傳播方式包括消化道傳播、呼吸道傳播、接觸傳播，還能夠通過胎盤、羊水及產道傳播。有報道顯示腸道病毒也可能通過母乳傳播，在有嚴重感染癥狀的腸道病毒感染患兒的母乳中分離到了埃可病毒19、柯薩奇病毒B3，提示腸道病毒可能經母乳感染新生兒[5]。

1956年Jave首次報道南非約翰內斯堡某醫院嬰兒室柯薩奇病毒心肌炎暴發流行。我國自20世紀70年代開始，在黃山、嘉興、北京、沈陽、杭州等地有多次暴發流行的報道。2019年4月廣東某醫院的新生兒醫院感染也是由埃可病毒11型引起的。

3危險因素

3.1致病菌

腸道病毒感染的首要危險因素是致病菌的種類及毒力。脊髓灰質炎病毒感染在新生兒中極少見，柯薩奇病毒感染率最高，埃可病毒6、9、11及柯薩奇病毒B2、B4、B5是新生兒感染中最常見的血清型[4-5]。

3.2機體自身因素

新生兒是腸道病毒感染的易感人群，與某些臟器對病毒的易感性較年長兒高，以及免疫應答不足以抑制病毒的復制有關。

3.3發病季節

溫帶地區以夏秋季較為多見，熱帶及亞熱帶地區終年流行[1,8]。

3.4母體因素

新生兒在產前、產時、產后均可發生腸道病毒感染，有研究認為新生兒感染腸道病毒的危險因素包括母親在懷孕期間患病(尤其是孕晚期)、早產、社會經濟地位低下和缺乏母乳喂養有關[9]。

3.5發病日齡

在Verboon-Maciolek等于2005年研究發現新生兒腸病毒感染的發生率和嚴重程度與年齡有關，日齡在7天內易導致死亡或嚴重并發癥。

3.6其他因素

在Lv等[10]研究中發現：血小板<150×109/L時腸道病毒感染的風險增加了3.647倍。還有研究認為新生兒腸道病毒感染率與患兒的兄弟姐妹，特別是正在上托兒所的，以及其兄弟姐妹接觸兒童的數量呈正相關[11]。除此之外,接觸患病母親、醫務人員及其他家庭成員也會增加感染的風險[3]。

4臨床表現

新生兒感染腸道病毒后臨床表現多樣，部分可無癥狀或呈自限性，輕癥可表現為發熱，嚴重感染有膿毒癥樣表現，出現多系統損害，包括凝血功能障礙、肝損害、腦膜炎、腦炎、心肌炎等。

4.1一般表現

發熱最為常見，熱峰可達39℃，熱型不規則，可持續3～8天，伴有精神差、喂養困難、拒奶、皮膚蒼白、紫紺等。

4.2中樞神經系統表現

中樞神經系癥狀可表現為激惹、嗜睡，驚厥、癲癇發作，前囟壓力增高，意識障礙等[4]。此外，也常出現黃疸、嘔吐，少見呼吸暫停、肌張力增高等。中樞神經系統感染的并發癥包括癲癇發作，意識障礙或顱內壓升高，可導致腦室周圍白質軟化或廣泛的腦白質損傷[12-13]。

4.3呼吸系統表現

腸道病毒感染的新生兒中，近一半患兒有呼吸道癥狀，如流涕、咳嗽、呼吸急促和呼吸窘迫，而肺部體征不明顯。少有合并肺炎的報道，一旦出現肺炎，臨床癥狀重、進展迅速、死亡率高[3]。

4.4消化系統表現

主要為嘔吐、腹脹、腹瀉。肝炎可能是新生兒腸病毒感染最嚴重且致命的并發癥之一，研究顯示約一半的腸道病毒感染嬰兒在患病期間有肝炎的征象，但大多數未進展為肝損害。如出現肝損害則表現為嗜睡、喂養困難和黃疸等，在1～2天內，會因凝血功能障礙出現瘀斑和穿刺部位出血，出現貧血、凝血酶原時間延長及部分凝血活酶時間延長，以及肝轉氨酶水平極度升高，某些情況下還可以進展為血小板減少和彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，嚴重者可導致急性肝壞死和暴發性肝衰竭[5]。

4.5腎臟損害

表現為少尿、無尿、浮腫、血尿、蛋白尿及氮質血癥等。

4.6心血管系統表現

主要是新生兒腸道病毒心肌炎[14]，臨床表現包括呼吸窘迫、心動過速(常在200次/分以上)、心臟擴大、心律失常等。心電圖可表現為心肌損害引起的ST-T改變，可有ST段下降或抬高、T波倒置或低平，嚴重者表現為ST段抬高呈單向曲線伴深Q波，危重患兒可迅速發生心源性休克、心力衰竭，在1～2天內甚至數小時內死亡[6,15]。

4.7其他

可出現膿毒癥樣表現，常表現為發熱、食欲下降、腹脹、嗜睡、驚厥，甚至休克、DIC等，這會導致與細菌感染鑒別困難。有柯薩奇病毒B1垂直傳播引起新生兒嗜血綜合征的報道，該病表現為發熱、貧血、肝脾腫大、凝血功能異常等[16]。另外，如果在宮內發生腸道病毒感染可能導致流產、早產、胎兒死亡，亦可致畸。

5診斷

5.1臨床表現

發病呈季節性，有上述臨床表現。有研究認為，在發熱新生兒中應常規考慮腸道病毒感染，特別是在腸道病毒流行季節[5]。

5.2實驗室檢查

5.2.1病毒檢測

病毒培養是腸道病毒感染的傳統實驗室診斷方法，病毒培養時間較長，通常需要3～8天,而逆轉錄-聚合酶鏈反應(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)比病毒培養具有更高的靈敏性和特異性，并可在2～3小時內獲得結果[17]，RT-PCR檢測已成為診斷腸道病毒中樞神經系統感染的金標準[13]。

5.2.2血清學檢查

血清學檢查通常不用于診斷，除非懷疑有特定血清型感染。因新生兒腸道病毒感染常發生在臨近分娩或分娩后早期，而抗體的產生需要2～4周，所以血清學檢查對早期診斷意義不大。

5.2.3腦脊液檢查

腦脊液檢查多發現壓力增高，腦脊液外觀清亮或微渾濁，白細胞總數常升高，但也有的表現為腦脊液白細胞數不升高。腦脊液生化檢測發現蛋白增高、糖正常或降低。

5.2.4影像學檢查

頭顱核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可見腦白質損傷，尤其在彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)時更明顯[18]。

6治療

大多數腸道病毒感染是自限性的，不需要特殊的治療[5]。

6.1抗病毒治療

目前尚無有效的抗病毒藥物。有研究報道Pocapavir是針對脊髓灰質炎病毒適應癥而開發的研究藥物，它是一種口服病毒衣殼抑制劑，可阻止病毒脫殼和病毒RNA釋放到細胞中，從而阻止病毒復制[5]。有研究發現Pocapavir 用于治療新生兒腸道病毒腦膜炎有一定的療效[19]，另有將Pocapavir用于治療新生兒腸道病毒膿毒血癥的研究[20]。

6.2靜注免疫球蛋白

在嚴重情況下可使用靜注免疫球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)提高機體免疫力，中和病毒，對抗病毒感染。目前IVIG治療嚴重新生兒腸道病毒感染的益處仍存在爭議[6]，有研究顯示IVIG的給藥時機尤為重要，早期(即發病后3天內)IVIG治療可能對重癥患者的生存有利，但對于嚴重的新生兒腸道病毒感染IVIG治療的最佳劑量尚不清楚[21]。

6.3對癥支持治療

因為針對腸道病毒感染無有效的治療方法，對癥支持治療極為重要。包括加強護理，保證能量攝入，維持水電解質平衡等。嚴重腸道病毒性心肌炎的患兒可能會迅速發展為心力衰竭，需要體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治療[22]。

6.4其他

有新生兒成功接受原位心臟移植治療腸道病毒性心肌炎的報道[23]。腸道病毒感染另一高死亡率并發癥為肝炎，肝炎的治療選擇很少，肝移植可能有助于度過急性期并改善預后。

7預防

腸道病毒感染可引起新生兒病房感染暴發，一旦發現有感染跡象，需及時采取有效的防控措施，包括：①及時隔離、控制傳染源、切斷傳播途徑、積極留取感染證據；②加強母嬰同室管理，限制親友探視；③加強新生兒用品的消毒；④提高手衛生意識，加強對包括母親及其他陪護人員在內的手衛生宣教；⑤建議可能存在腸道病毒感染的孕婦，可在適當情況下延遲分娩，至少為沒有感染癥狀后5～7天[5]；⑥多學科合作積極控制院內感染。

綜上所述，新生兒腸道病毒感染是新生兒發熱的常見病因之一，新生兒腸道病毒感染大多預后良好，部分病例病情危重，可發生多器官功能損害，甚至引起死亡。新生兒腸道病毒感染后臨床表現多樣，治療上無有效的抗病毒藥物，以對癥支持為主。腸道病毒感染可引起新生兒病房感染暴發，故新生兒病房出現感染病例應高度重視，并積極采取有效的防控措施。