維生素A與免疫功能及兒童感染性疾病的研究

朱騰文，鄭舒揚，周云軍，陳 妍，孫鈺瑋

(牡丹江醫學院附屬紅旗醫院兒科，黑龍江 牡丹江 157000)

維生素A(vitamin A，VitA)是人體內重要的營養素，對維生素A的研究覆蓋范圍廣泛，它是人體眼部感光物質的構成成分，人們最早發現它與疾病的關系也是從眼部疾病開始的，其后發現它與降低兒童疾病的死亡率相關。經過多年的臨床及基礎實驗研究證實，VitA在人體免疫系統的分化、發育、成熟等多個方面都起著重要的作用。

VitA及其主要氧化代謝產物維甲酸可以參與細胞生成、提高免疫力、抵抗感染[1-2]。在人類胚胎時期，VitA參與免疫系統發育，影響血細胞生成。出生后，VitA參與機體固有和適應性免疫的形成與發展。由于VitA的缺乏是導致兒童感染性疾病發病和死亡的主要原因，因此近年來對于VitA在抗感染方面的作用得到廣泛關注[3]。本文就VitA對免疫功能的影響及與感染性疾病的關系作一綜述。

1 VitA的吸收與代謝

1.1 VitA的吸收

VitA是脂溶性維生素，必須由食物供給，是生命重要的營養素之一。VitA主要有兩大來源，一是動物性食品，如動物肝臟、蛋黃、乳制品等；二是植物類食品，以VitA原的類胡蘿卜素形式存在，在胡蘿卜、紅辣椒和其他深色蔬菜中含量較高，但較動物來源的VitA吸收能力低。

1.2 VitA的代謝

以酯的形式存在的VitA在小腸內受酶作用水解后，進入小腸上皮細胞重新被酯化，與乳糜微粒結合進入淋巴系統，主要被肝細胞攝取，再次酯化后儲存于肝內星狀細胞。在血液中，酯化后的VitA與血漿中的受體相結合，形成復合體運送至外周靶細胞，與細胞核膜上的特異性受體結合調節基因表達，從而發揮生物學作用。

2維生素A缺乏癥的流行病學概況

VitA缺乏癥是全球三大微量營養素缺乏癥之一，全世界每年因為VitA缺乏造成的人員死亡達(100～200)萬，每年有20萬左右的0～4周歲兒童因為維生素A缺乏而死亡，50萬學齡兒童因VitA缺乏而失明[4-5]。目前隨著國民經濟迅速發展，人民生活水平的提高，臨床型VitA缺乏已較少見，但亞臨床型VitA缺乏及可疑亞臨床VitA缺乏仍占較高比例。

3 VitA與免疫

3.1 VitA與非特異性免疫

當外界病原體侵害機體時，非特異性免疫首當其沖。VitA參與非特異性免疫的多個環節，VitA的缺乏可引起多方面的免疫功能異常。

VitA缺乏可影響黏膜的機械屏障功能。上皮細胞之間緊密的連接及黏液的分泌，形成了抵抗細菌、病毒等病原體的天然物理屏障，病原體需要穿過強大的黏膜屏障才能引起感染，一旦上皮細胞屏障功能受損，將為病原體打開入侵的門戶。VitA缺乏可導致糖蛋白形成減少，因糖蛋白含量的下降，引起腺體分泌功能下降、細胞角化過度及萎縮，使黏膜屏障功能減弱，導致感染發生。

VitA缺乏可影響黏膜的免疫屏障功能。國外一項研究發現，營養不良患兒發生的感染，大多數涉及呼吸道和胃腸道的黏膜組織，這些兒童的鼻腔清洗液中有很低的分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)水平，其中與VitA缺乏狀態疊加的一些樣本中sIgA水平會更低。該實驗認為VitA通過參與sIgA二聚體轉運蛋白合成，從而影響sIgA的分泌[6]。另有研究也認為，VitA可參與上皮細胞免疫球蛋白的生成，對局部黏膜的免疫功能產生影響[7]。VitA也可增強固有免疫細胞的功能。有研究發現維甲酸可提高上皮細胞和巨噬細胞中白細胞介素-6、人單核細胞趨化蛋白-1和粒細胞-巨細胞集落刺激因子的轉錄水平[8]。

綜上所述，VitA可影響非特異性免疫的物理屏障功能、sIgA的分泌及固有免疫細胞的功能等，參與機體的非特異性免疫，降低發生感染性疾病的風險。

3.2 VitA與特異性免疫

VitA對特異性免疫的兩大主要免疫細胞均可產生影響。VitA的主要氧化代謝產物維甲酸在T細胞的分化、功能、歸巢及淋巴細胞的發育等方面發揮關鍵作用。Hori等于2003年發現Treg細胞在體內主要參與免疫耐受，頭叉轉錄因子箱(forkhead box P3，Foxp3)是Treg細胞的主要轉錄因子。Van Yang-Hau等于2009年發現維生素A可以促進這一轉錄因子的擴增，上調Treg細胞水平。同時可通過增強調節T細胞平衡Th1和Th2的功能，維持免疫穩態。VitA通過其代謝產物維甲酸，誘導腸道T、B淋巴細胞歸巢受體，使這些細胞運輸到腸道或炎癥組織中發揮功能，維持免疫和耐受之間的平衡。胚胎期子宮內的VitA是淋巴組織二次發育的決定因素[9]。

同時VitA還可以通過改變細胞因子表達周期，主要是通過調節核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)來調節細胞周期，使周期停滯，控制B細胞的增殖和發育[9-10]。

綜上所述，VitA可參與固有免疫及適應性免疫反應，同時許多兒童常見感染性疾病在免疫方面與VitA相關。

4 VitA缺乏與感染性疾病

4.1 VitA缺乏與麻疹

麻疹是由麻疹病毒引起的傳染性極強的兒童感染性疾病，在經濟欠發達地區該病仍嚴重威脅兒童健康。WHO推薦連續口服大劑量VitA兩劑可減少并發癥。麻疹病毒可通過降低血清中VitA水平引起失明，因為VitA缺乏會引起角膜干燥，進而不能維持角膜的完整性[11]。

4.2 VitA缺乏與手足口病

手足口病是由腸道病毒引起的急性感染性疾病，多見于5歲以下兒童。相關研究結果表明，在手足口病患兒中，VitA水平低，可能影響患兒的固有免疫，同時使在適應性免疫中起作用的特異性抗體水平降低，從而影響手足口病患兒的免疫功能[12]。

4.3 VitA缺乏與反復呼吸道感染

反復呼吸道感染是兒科十分常見的感染性疾病。VitA的缺乏會引起黏蛋白合成減少，影響呼吸道上皮細胞完整性，同時影響免疫球蛋白合成，導致呼吸系統反復感染[13]。Qi等[14]對684例兒童的研究結果顯示，VitA缺乏癥的兒童更易患呼吸道感染性疾病，VitA缺乏是兒童患急性感染性疾病的重要因素之一。

4.4 VitA缺乏與諾如病毒腸炎

諾如病毒是導致兒童急性感染性腹瀉的主要病原體之一。Lee等[15]通過實驗研究證實，VitA可在體外及體內對小鼠諾如病毒起到抑制作用，通過VitA的氧化代謝產物維甲酸治療可降低小鼠諾如病毒感染持久性，且在特定時間高濃度組較低濃度組的病毒拷貝數下降更明顯。VitA可維持腸上皮細胞完整性，維甲酸可介導體內免疫因子識別和抑制諾如病毒，發揮抗病毒信號轉導作用。

4.5 VitA缺乏與病毒性腦炎

病毒性腦炎是由多種病毒引起的顱內感染性疾病。2015年鄧荊月等人的臨床研究表明，病毒性腦炎急性期血漿VitA水平明顯低于正常健康對照組，VitA可能通過抗感染和免疫調節作用，影響病毒性腦炎血液中VitA水平。

5結語

兒童在成長的各個時期，因免疫系統尚未發育成熟，常易罹患各種感染性疾病。VitA可參與機體免疫的多個環節，目前與一些感染性疾病也具有相關性，是否還與其他感染性疾病，如傳染性單核細胞增多癥等疾病具有相關性，以及臨床上治療時是否可以用VitA輔助治療部分感染性疾病，都尚需進一步的臨床及基礎研究支持。目前我國VitA缺乏也十分普遍，進一步探究VitA與感染性疾病的關系及VitA輔助預防及治療疾病，還需要臨床大樣本、多中心的研究，使兒童感染性疾病得到有效控制。