兩種黃體支持藥物對體外受精臨床療效的分析

朱丹丹，張立新，陳新萍，汪 佳，張 萍，葛紅山

(泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300)

近年來，隨著不孕不育發病率的日益升高，輔助生殖技術也隨之不斷發展?？刂菩猿倥怕鸭奥雅莩槲禽o助生殖技術中的重要環節，但極易影響患者的黃體激素水平，進而引發黃體功能不全、流產率增加等不良情況的發生[1]。黃體支持是改善患者黃體功能的常規治療手段，但由于藥物種類較多，臨床上尚無統一的用藥標準。目前輔助生殖的黃體支持方式大致分為三種形式：肌肉注射黃體酮、口服黃體酮及陰道用黃體酮。肌肉注射用黃體酮作為傳統的黃體支持藥物，其升高血清孕酮的效果好、經濟實惠，但長期肌肉注射使患者遭受的痛苦大，臀部容易出現硬結，嚴重者甚至出現潰爛，難以作為輔助生殖黃體支持治療的長期用藥推廣，其目前已經逐漸被口服及陰道用黃體酮制劑所替代。最常用的口服黃體酮為地屈孕酮片，經肝臟代謝后藥物有效濃度降低，且地屈孕酮并不升高血清孕酮濃度，一般不單獨使用。而陰道用黃體酮作為近年來新興的黃體支持藥物以其使用方法便捷，升高血清孕酮的效果穩定等優勢越來越被臨床廣泛接受。本文對接受體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization - embryo transfer，IVF-ET)/卵細胞漿內單精子注射受精(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)助孕的不孕患者共272例為研究對象，旨在進一步分析兩種陰道用黃體支持藥物(黃體酮陰道緩釋凝膠與黃體酮軟膠囊)應用于輔助生殖治療的臨床價值。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月至2018年12月期間在泰州市人民醫院接受IVF-ET/ICSI助孕的不孕患者共272例進行對照研究。患者年齡為28～39歲，平均為(33.6±2.9)歲；不孕年限為2～9年，平均(4.8±1.4)年。依據陰道用黃體支持藥物種類不同(黃體酮陰道緩釋凝膠與黃體酮軟膠囊)將其分為研究1組(黃體酮陰道緩釋凝膠，n=136)和研究2組(黃體酮軟膠囊，n=136)。本研究符合泰州市人民醫院人體試驗委員會制定的倫理標準，得到倫理委員會批準，所有研究對象均已簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1促排卵方案

兩組患者的控制性超促排卵方案均選擇常規短效長方案，排卵后第7天開始皮下注射醋酸曲普瑞林(達必佳，國藥準字號：H20090256)0.1mg，第14天后對患者進行B超檢查及血清激素檢測。當血清黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)均≤5IU/L、雌二醇(E2)≥80pmol/L，部分卵泡平均直徑達到5mm左右，同時根據患者體重和基礎性激素水平肌肉注射重組人促卵泡激素(r-hFSH)注射液112.5～225IU(果納芬，國藥準字號：S20160040)，達必佳減量至0.05mg繼續用至注射人絨毛膜促性腺激素(hCG)前一日。當B超顯示患者雙側卵巢有2～3個直徑≥18mm的卵泡時，肌內注射hCG 5 000～10 000IU，36小時后經陰道B超引導下穿刺取卵。通過IVF-ET或者ICSI精卵結合形成胚胎后培養3～5天，轉移至宮腔，2周后驗孕。

1.2.2黃體支持方案

研究1組應用黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾酮，國藥準字號：H20140552)進行黃體支持治療，取卵當日通過陰道給藥，每日90mg，直至孕10～12周，同時給予患者口服藥物地屈孕酮(達芙通，國藥準字號：H20170221)，每次10mg，每日2次。移植后繼續按原方案用雪諾同和達芙通2周后對患者進行驗血測孕。妊娠后繼續用藥，黃體酮陰道緩釋凝膠按照原劑量應用至妊娠12周停藥；地屈孕酮按照原劑量應用至妊娠8周，之后逐漸減少應用劑量，至妊娠12周停藥。

研究2組應用黃體酮軟膠囊(安琪坦，國藥準字號：H20160265)進行黃體支持治療，取卵當日通過陰道給藥，每次200mg，每日2次；同時給予患者口服藥物地屈孕酮，用藥方式與研究1組一致。移植后繼續用藥2周，對患者進行驗血測孕。妊娠后繼續用藥，黃體酮軟膠囊及地屈孕酮均按照原劑量應用至妊娠8周，之后逐漸減少應用劑量，妊娠12周停藥。

1.3觀察指標

觀察兩組患者新鮮移植周期的臨床妊娠率、活產率、流產率及異位妊娠率。標準如下：移植后2周，對患者進行驗血測定β-hCG，結果為陽性則為生化妊娠；移植后28天，對患者進行B超檢查，顯示孕囊，可見原始心管搏動則為臨床妊娠；妊娠<14周內，若患者發生自然流產或者胚胎停止發育則為早期流產；妊娠14～28周發生自然流產或者胚胎停止發育則為晚期流產。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組一般資料的比較

兩組患者的年齡、不孕年限、身體質量指數(BMI)及不孕原因分布等一般臨床資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of basic information between the two

2.2兩組超促排卵周期資料的比較

兩組患者的基礎FSH水平、超促排卵(Gn)天數、Gn用量、hCG日E2水平及獲卵數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者超促排卵周期資料的比較Table 2 Comparison of super-ovulation induction period data between the two

2.3兩組中不同年齡段妊娠結局的比較

將兩組患者分別分為28～34歲年齡段和35～39歲年齡段。

研究1組中28～34歲年齡段有76例患者，臨床妊娠率為69.7%，活產率為96.23%；研究2組中28～34歲年齡段有73例患者，臨床妊娠率為50.7%，活產率78.4%。研究1組中35～39歲年齡段有60例患者，臨床妊娠率為65.0%，活產率為94.9%；研究2組中35～39歲年齡段有63例患者，臨床妊娠率為36.5%，活產率47.8%。研究1組中兩個年齡段的臨床妊娠率和活產率均高于研究2組，組間比較差異均存在統計學意義(均P<0.05)；研究1組與研究2組中28～34歲年齡段的早期流產率比較差異無統計學意義(P>0.05)，其晚期流產率比較差異也無統計學意義(P>0.05)；研究1組與研究2組中35～39歲年齡段的早期流產率比較差異存在統計學意義(P<0.05)，其晚期流產率比較無統計學意義(P>0.05)，見表3。兩組患者均未出現異位妊娠。

表3 兩組患者妊娠結局的比較結果[%(n/N)]Table 3 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[%(n/N)]

3討論

3.1傳統黃體支持給藥方式的不足

目前，關于不同黃體支持方案在臨床的研究增多，黃體酮(主要包括天然黃體酮、17-α己酸羥孕酮及雪諾酮等)已經在輔助生殖技術中廣泛使用，不同黃體支持方案對妊娠結局均有一定的改善[2-4]。大多數研究認為肌肉注射黃體酮與陰道用黃體酮、皮下注射與陰道用黃體酮、口服給藥與陰道用黃體酮均可以獲得類似的妊娠結局[5-8]。Wang等[8]比較了黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮在凍融胚胎移植周期中的臨床結局，兩組患者的活產率、臨床妊娠率、流產率及宮外孕率比較均無顯著性差異，其認為黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮可獲得相似的臨床結局。由于肌肉注射黃體支持給藥途徑不變，局部肌肉副反應大，逐漸被臨床所淘汰。陰道用黃體支持藥物越來越多，且療效優于單獨口服黃體酮，與肌肉注射黃體酮相當。不同的陰道用黃體酮制劑對于輔助生殖黃體支持作用的療效值得關注，而相關的研究較少。

近年來，隨著輔助生殖領域研究的不斷深入，黃體支持治療也逐漸趨于成熟。地屈孕酮是臨床上常用的黃體支持藥物，具有安全性高的特點，但其血藥濃度無法通過血液檢測進行反映，因此單獨應用于黃體支持治療的效果不佳[9]。黃體酮大致分為肌肉注射、口服及陰道給藥三種類型，其中肌肉注射是臨床進行黃體補充的傳統方式，雖然能有效提升患者血清中的孕激素水平，改善臨床妊娠結局，但由于通過IVF-ET/ICSI助孕的患者需要長時間補充黃體，且深部肌肉注射操作相對復雜，因此大部分女性都無法堅持每日進行注射[10]。同時肌肉注射黃體酮還會給患者帶來持續的疼痛感，極易引發局部肌肉組織腫脹，導致硬結甚至局部皮膚潰爛，因而這種黃體支持方式已經逐漸被臨床淘汰。

3.2兩種陰道用黃體支持藥物的比較

現階段，陰道給藥方式在黃體支持治療中的應用越來越廣泛，臨床上陰道用黃體酮藥物主要包括黃體酮陰道緩釋凝膠和黃體酮軟膠囊兩種(雪諾酮和安琪坦)，其中黃體酮軟膠囊可以通過口服方式用藥，但受肝臟首過效應的影響，口服黃體酮軟膠囊的生物利用度較低，因此臨床上常采用陰道給藥方式[9]。由于給藥次數較多，導致患者陰道分泌物增多，因此黃體酮軟膠囊的便捷度相對不理想，且過多的陰道分泌物影響藥物的吸收，大大降低了藥物療效。黃體酮陰道緩釋凝膠是專門針對陰道給藥方式研制的改進藥物，每日給藥1次即可，有效地減少了給藥頻率；同時作為一種凝膠藥劑，其中包含具有生物黏附性的多聚碳基質，能有效吸附于陰道黏膜，持續地發揮藥效[10]。另外，與黃體酮軟膠囊相比，黃體酮陰道緩釋凝膠能有效減少陰道分泌物，降低陰道清理頻率，從而降低陰道感染的風險，對于職場女性有很好的臨床使用體驗。

3.3黃體酮陰道緩釋凝膠的臨床療效優于黃體酮軟膠囊

本研究從重要的臨床療效觀察顯示，研究1組136例患者中，不管是28～34歲年齡段還是35～39歲年齡段的臨床妊娠率和活產率均高于研究2組，且具有統計學差異(均P<0.05)。同時研究1組的35～39歲年齡段的早期流產率也顯著低于研究2組(P<0.05)。由此可見，黃體酮陰道緩釋凝膠在提高臨床妊娠率、活產率、降低高齡患者的早期流產率方面比黃體酮軟膠囊更具優勢。但由于黃體酮陰道緩釋凝膠的周期費用相對較高，因此在黃體支持治療中應依據患者的自身情況及經濟水平進行個體化用藥。

綜上所述，與黃體酮軟膠囊相比，黃體酮陰道緩釋凝膠應用于黃體支持治療的療效更佳，能有效提高臨床妊娠率，降低高齡患者早期流產的發生風險。