二甲雙胍在2型糖尿病合并慢性腎臟病患者中的應用情況研究進展

代泳宇 張杰濤

作者單位：266000 山東 青島，青島大學

二甲雙胍是一種治療2型糖尿病(T y p e 2 diabetes mellitus, T2DM)的經典藥物，已廣泛應用于臨床60余年，具有降低空腹血糖、保護心血管、改善認知功能等多種作用[1-5]。研究發現[6]，長期使用二甲雙胍的老年T2DM患者，其認知功能損傷得到改善。美國一項前瞻性研究顯示[7]，長期服用二甲雙胍的T2DM患者，其心血管疾病終點事件得到延后，總病死率降低。對于T2DM合并慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)患者，二甲雙胍的使用受到限制，需根據患者的腎功能調整用藥，而常以腎小球濾過率(Estimated glomerular filtration rate, eGFR)作為參考[8]。筆者就T2DM合并CKD患者的流行病學、二甲雙胍藥物代謝與乳酸酸中毒(Lactic acidosis, LA)的關系、二甲雙胍在臨床中的不當應用及其使用建議等進行綜述。

1 DM合并CKD的流行病學

國際糖尿病聯盟最新報道，2019年全球約有4.63億成人糖尿病患者，而我國是世界上糖尿病患者數量最多的國家。CKD是糖尿病的常見并發癥，是糖尿病患者主要死亡原因之一。不同人群中糖尿病患者的CKD發病率有所不同：美國成人DM患者中CKD發病率約為15.1%[9]、英國約為27.5%～31%[10-11]、日本城市約38%[12]。一項對丹麥和英國使用二甲雙胍治療的30歲以上糖尿病患者的研究顯示[13]，CKD發病率丹麥為9.0%、英國為25.2%，嚴重腎功能不全[eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)]發生率丹麥為0.3%、英國為0.4%。一項對上海地區的研究發現[14]，27.1%的T2DM患者合并CKD。另外，一項多中心研究顯示[15]，18.1%的CKD患者合并糖尿病。

2 二甲雙胍的藥物代謝及其與LA的關系

二甲雙胍在人體內主要以原型經腎臟排泄，對腎功能無影響，且具有延緩CKD發展、維持鈣磷穩態等保護作用[16-17]。糖尿病合并CKD患者的腎功能減退，腎小球濾過率降低，清除二甲雙胍能力下降，造成血漿中二甲雙胍濃度增加，導致LA等不良反應發生風險增加。研究發現，糖尿病患者的LA發生率高于非糖尿病患者[18]，T2DM患者腎功能受損時應用二甲雙胍發生LA等不良事件的風險更高[19]。一項對93例CKD 3期老年男性T2DM患者的研究發現[20]，二甲雙胍的使用與高乳酸血癥的發生風險增加有關。有學者以339例T2DM合并CKD患者為研究對象，隨機分為二甲雙胍組及停用二甲雙胍組，隨訪2年后發現，二組均未發生LA，雖然二甲雙胍組血乳酸水平升高，但兩組間差異無統計學意義，研究者認為血肌酐超正常值上限者應用二甲雙胍是安全的[21]。

目前，有關二甲雙胍是否能引起LA尚無定論，但是，當患者有嚴重缺氧、嚴重腎功能不全時絕對禁用二甲雙胍。德國的指南建議，即使有輕度腎功能損害[eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)]的患者，也應視為二甲雙胍的禁忌證。美國糖尿病協會和美國老年學會指南建議，當患者eGFR處于 30～60 mL/(min·1.73m2)時，應調整二甲雙胍的使用劑量，eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)時禁用。我國指南要求，當患者eGFR為45～60 mL/(min·1.73m2)時，調整二甲雙胍的劑量，eGFR＜45 mL/(min·1.73m2)時禁用。

3 二甲雙胍的不恰當應用

一項對255 499例T2DM患者的研究顯示[22]，有88.4%的患者單獨或聯合其他藥物使用二甲雙胍，78%的患者在有腎功能損害[eGFR＜ 60 mL/(min·1.73m2)]時接受二甲雙胍治療，35.3%的患者在有嚴重腎功能衰竭[eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)]時使用二甲雙胍治療。一項對301例T2DM患者二甲雙胍使用情況的調查顯示[23]：入院時，65例(21.6%)患者至少存在1項二甲雙胍的使用禁忌證，42例(16.5%)患者未根據腎功能調整藥量；出院時，43例(14.3%)患者繼續超禁忌使用二甲雙胍，21例(11.0%)患者未根據腎功能調整藥量。

美國一項對234例糖尿病患者的研究發現[24]，二甲雙胍廣泛用于輕度但不嚴重的腎功能損害患者中，隨著患者eGFR水平下降，并未減少二甲雙胍的使用劑量，當患者eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)時，仍有較多患者繼續使用二甲雙胍。研究發現[25]， 31%的二甲雙胍使用者在eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)時未能及時調整藥物劑量。一項對使用二甲雙胍治療的T2DM患者eGFR水平研究發現[26]，25%的患者eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)，14%的患者eGFR處于50～59 mL/(min·1.73m2)，8.5%的患者eGFR處于40～49 mL/(min·1.73m2)，2.8%患者 eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)；隨訪發現，繼續使用二甲雙胍而導致出現腎功能損害的患者數量占比上升。

4 二甲雙胍的使用建議

有關二甲雙胍的超禁忌證或超劑量使用，各研究者所持觀點有所不同。有研究者[27]提出，由于二甲雙胍常用于老年糖尿病合并CKD患者，因此，其用藥安全性應更值得關注，以減少或避免不恰當用藥情況的發生。也有研究者認為，這種應用二甲雙胍的方法是合理的，應重新修訂二甲雙胍的應用指南。針對這一情況，有研究者提出，應監測患者血漿中二甲雙胍的濃度以正確指導該藥的臨床應用。有學者認為，當患者血漿二甲雙胍濃度＜5 mg/L時，可以在腎功能損害的糖尿病患者中安全使用，并提出新的給藥公式[28]。研究發現[29]， 7例使用二甲雙胍發生LA的患者，血清二甲雙胍濃度為256～682 μmol/L，認為血清中高濃度二甲雙胍可能導致LA，建議對使用二甲雙胍的患者評價其血藥濃度，從而避免LA的發生，患者血清二甲雙胍濃度為20 μmol/L時可作為初步治療的上限。

5 小結

目前，有關使用二甲雙胍是否會引起LA尚無定論，但合理使用二甲雙胍并不會增加LA的發生風險。大量臨床研究發現，在大部分糖尿病合并CKD患者中，二甲雙胍未按相關指南正確使用，即使患者存在嚴重并發癥，二甲雙胍的使用劑量并未調整。因此，二甲雙胍的臨床使用存在嚴重安全隱患。在藥物的臨床應用中，我們應同時兼顧其安全性和有效性，其中藥物安全性應放在首位。對于T2DM合并CKD患者，建議遵循指南要求，根據患者的腎功能及時調整二甲雙胍的使用劑量。同時，可參考血清二甲雙胍濃度以指導用藥。在用藥過程中密切監測其副作用，避免不良事件的發生，做到正確、合理、安全地應用二甲雙胍。