腓骨肌萎縮癥的神經電生理及基因特點

薛曉靜 周瑞玲 付萌萌 謝忞之 陳 昂 李宏偉 李永坤*

（1 福建省立醫院，福建 福州 350001；2 深圳大學總醫院，廣東 深圳 518065）

腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）是臨床常見的周圍神經系統遺傳性疾病之一，發病率為1/2500[1]。CMT由學者Tooth于1886首先報道，又被稱為遺傳運動性感覺神經病（hereditary motor and sensory neuropathies，HMSN）。目前，臨床確診CMT主要依賴于表型、遺傳方式、電生理的區別，可分成脫髓鞘型（CMT 1型）、軸索型（CMT 2型）及中間型（intermediate CMT，ICMT）[2-3]。CMT患者的主要臨床表現為進行性遠端肌無力、萎縮、足部畸形、遠端感覺喪失及腱反射減弱等。國內缺乏該疾病的相關統計學資料。本研究旨在探討CMT的神經電生理及基因特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2019年12月于福建省立醫院被確診的15例CMT患者的神經電生理及基因特點進行回顧性分析。所有患者均符合以下診斷標準：①起病隱匿，存在肌萎縮；②肌電圖檢查結果顯示神經傳導速度減慢，存在廣泛慢性神經源性損害；③經神經活檢證實為CMT；④存在陽性家族史；⑤基因檢測確診；⑥排除其他疾病。具備③、④、⑤中任意一條加上①、②、⑥即可確診。患者的發病年齡為8～59歲，平均31歲，其中有2例患者有血緣關系。按照正中神經的傳導速度進行分型[2]，正中神經傳導速度＜38 m/s為脫髓鞘型（CMT 1型），正中神經傳導速介于38～45 m/s或＞45 m/s并伴有低波幅為軸索型（CMT 2型）。其中，CMT 1型10例，平均年齡32歲；CMT 2型1例，平均年齡22歲。4例有陽性家族史，均為慢性起病，病情進展往往較為緩慢。

1.2 方法 采用維迪KEYPOIT肌電誘發電儀進行神經電生理檢測。檢測內容包括運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、F反應及針極肌電圖。臨床常選擇拇短展肌、第一背側骨間肌、脛前肌、腓腸肌、股四頭肌在放松狀態下觀察有無失神經電位，輕收縮時收集運動單位電位、觀察時限、波幅，大力收縮時的電位位相及峰值電位。檢測值的評估標準參照北京協和醫院肌電圖室給出的結果。應用多重連接 酶探針依賴擴增技術和Sanger一代測序的方法對患者CMT相關基因拷貝數變異情況進行分析。

2 結果

2.1 神經傳導 15例患者中有14例進行了神經傳導檢查，正中神經MNCV為17.20～54.80 m/s，平均（30.15±12.24）m/s，末端潛伏期為3.20～14.10 ms，平均（6.52±2.89）ms；尺神經有2例在肘部刺激未引出，余12例MNCV為14.10～66.60 m/s，平均（33.72±15.22）m/s，末端潛伏期為2.50～12.50 ms，平均（5.41±2.99）ms；腓總神經有10例運動波幅未引出，余4例MNCV為18.90～36.80 m/s，平均（27.65±7.92）m/s，末端潛伏期為5.40～7.46 ms，平均（6.02±0.78）ms；脛神經有3例運動波幅未引出，余11例末端潛伏期為5.03～12.80 ms，平均（7.66±2.46）ms。與上肢神經相比，下肢運動神經波幅降低的更明顯。所有患者四肢感覺神經動作電位（sensory nerve action potentials，SNAPs）均有不同程度的下降或缺失。對14例患者進行正中神經、尺神經、脛后神經F反應檢查，正中神經有3例未引出F波，余F反應潛伏期為21.70～76.80 ms，平均（42.43±17.37）ms；尺神經有4例未引出F波，余F反應潛伏期為23.80～78.70 ms，平均（43.93±15.70）ms；脛后神經有9例未引出F波，余F反應潛伏期為52.70～89.40 ms，平均（72.36±13.72）ms。

2.2 針極肌電圖 對12例患者腓腸肌、脛前肌、股四頭肌、拇短 展肌、第一背側骨間肌進行肌電圖檢查，結果均表現為神經源性損害。其中，10例肌電圖檢查可見正銳、顫動等失神經電位；8例運動單位時限增寬，波幅增高，有2例可見巨大電位；11例募集相減少，表現為單純相或混單相。

2.3 基因檢測 15例患者中有8例進行了基因測序，其中有4例PMP22基因存在重復突變；1例PHTKD1基因存在雜合缺失突變，其母該位點也有雜合變異；1例MPZ基因發現1處可能致病突變，其父親與弟弟均為雜合突變；1例NEFH基因存在臨床意義未明的雜合突變；1例未檢測到PMP22基因的缺失和重復突變。

3 討論

CMT是一種遺傳性、慢性運動感覺性多發性神經病，以進行性遠端肌無力、萎縮、足部畸形、遠端感覺喪失、腱反射減弱為主要臨床特征，個體癥狀表現差異往往較大。CMT的主要致病機制是基因突變影響髓鞘細胞的形成，導致細胞膜轉運功能和細胞代謝障礙，是一種基因缺陷疾病。脫髓鞘型是臨床最常見的類型，此型遺傳方式是常染色體顯性遺傳，肌電圖檢查可見神經源性損害，神經活檢可見周圍神經脫髓鞘和Schuarn細胞增生形成，呈“洋蔥頭”樣改變。本研究中CMT 1型有10例，神經傳導速度檢查表現為上、下肢周圍神經均嚴重損害，針電極可見正銳、顫動等失神經電位，募集相為單純相或混單相。

神經電生理對CMT周圍神經傳導功能的檢測可用于判定髓鞘和軸索病變程度，并可幫助臨床醫師更好的確定分型。本研究中，CMT 1型比CMT 2型更為常見，這與大數據的研究結果一致[4]。詳細的電生理檢查是診斷CMT必不可少的檢測方法。本研究結果顯示，下肢周圍神經受累較上肢嚴重，感覺 纖維受累較運動纖維嚴重，F反應潛伏期均有不同程度的延長或者F波未引出，下肢重于上肢。肌電圖絕多表現為慢性神經源性改變，提示該疾病病程漫長。有文獻報道，CMT的病理變化以遠端周圍神經受損為主，本研究上下肢周圍神經均出現不同程度的嚴重損害[5]。有研究報道，CMT 1型患者中所檢肌肉大力收縮時動作電位募集減少，且在下肢肌肉中表現更為明顯[2]。本研究中所檢肌肉均表現為神經源性損傷，募集相均為單純相或者混單相。

CMT是臨床最常見的遺傳性多發性周圍神經病之一，多 數患者為常染色體顯性遺傳或X連鎖遺傳，少數患者為常染色體隱性遺傳或散發。本研究中僅有4例有陽性家族病史，可能與有些家族史不明確有關。CMT具有高度的臨床和遺傳異質性。據報道，至少有80個基因發生了突變[6]。臨床最常見的為PMP22基因重復所致的CMT 1A亞型，約占CMT的40%～50%[4]。GJBI基因點突變所致的CMT X型約占10%。MZP基因突變所致的CMT 1B型占2.5%～5.0%。目前發現除了PMP22基因外，GJBI基因為導致CMT的第二常見致病基因[7]。本研究中PMP 22基因的重復突變者占多數，有1例為MZP基因突變。PMP22基因突變導致PMP22蛋白異常聚集以及溶酶體激活致使髓鞘損傷[8]。

在臨床診療工作中，對 于臨床表現不典型，無陽性家族史者，應盡早行神經電生理檢查，做到早診斷、早治療。神經電生理檢查對診斷、疾病的療效及預后判斷有很好的指導作用[9]?；蛟\斷是該疾病可靠、準確的診斷方法，在發達國家，基因診斷正逐步成為確診CMT的主要依據，如果條件許可，應盡早行基因檢測，尤其是對有家族史的患者進行家族系基因檢測尤為重要，但仍有部分患者的致病基因目前尚不明確。

CMT病情進展緩慢，目前尚無特異的治療方法，臨床多采用對癥支持治療，以延緩疾病的進展。臨床一般除給予維生素、細胞活化劑、活血化瘀等藥物治療外，還通過理療、按摩及肢體功能訓練等康復措施幫助患者迅速康復，在治療期間囑患者注意保暖防寒，避免過勞體力勞動。CMT多于青少年期發病，有家族聚集傾向，因此對其進行家族系基因研究，可進一步指導優生優育，對預防疾病的發生有重大意義。