甲亢合并肝損害的研究進展

（賀州市人民醫院，廣西 賀州 542899）

甲亢（hyperthyroidism）是由于甲狀腺合成或分泌過多甲狀腺激素而導致的神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征，病因主要為Graves'病，占85%，其次為毒性結節性甲狀腺腫和亞急性甲狀腺炎。本文主要討論的是前二者。歐洲甲亢發病率為0.8%，美國則達1.3%。早在10余年前我國一組流行病學調查資料顯示，甲亢總發病率為3%，女性4.1%，男性為1.6%，Graves病女性多發，估計發病率占女性人群的1.9%，男女比例為1∶（4～6），以20～40歲多見[1]。目前全世界有該病患者多達3億人，并且隨著社會經濟水平的不斷提高，人民生活水平及習慣的不斷改變，甲狀腺疾病的發生率逐年增高。文獻報道，甲亢患者合并肝功能異常發生率15%～79%[2]，目前具體發病機制不完全明確，主要包括甲亢或者抗甲亢藥物（ATDs）、病毒性肝炎及自身免疫性肝病[3]。下面我們就甲亢合并肝損的可能原因與發病機制與治療研究進展作一綜述。

1 甲亢性肝損害

甲亢可影響全身多器官系統，當累及肝臟時可引起肝腫大、肝功能異常，臨床上稱之為甲亢性肝損害。甲亢所致肝損最先于1874年報道，盡管甲亢患者肝功能異常血清學指標表現及嚴重程度多種多樣，甲亢肝損多表現為轉氨酶升高，僅部分表現為ALP及膽紅素升高的膽汁淤積型肝損害[4].。國內周濤等[5]通過326例甲亢患者發現肝損害發生率為58.0%，如果以轉氨酶升高作為評估依據，多達50%未治療的甲亢患者可出現肝損，60%～70%可出現ALP升高，15%GGT升高，而僅有5%甲亢患者膽紅素升高[6]。有資料顯示甲亢肝損害的發生與性別、年齡、TGAb及TMAb水平無關[5-7]。但Wang等[8]通過2385例甲亢合并肝損害患者調查研究發現大多數甲亢患者肝損害為輕中度，僅6.6%為重度，ALP升高是最常見的肝功能異常，達52.3%，年齡，病程、甲狀腺激素水平、性別、心率、TRAb滴度均與甲亢肝功能異常的發生相關，FT3水平＞19.5 pmol/L（OR=2.116），年齡超過45歲（OR=2.386），心率超過90 bpm（OR=1.617），3年以上病程（OR=3.985），TPOAb滴度超過360 IU/mL（OR=1.453），TRAb超過15 IU/L（OR=1.857）；以及FT4水平超過70.5 pmol/L及甲狀腺重量＞35 g[9]均為Graves病患者發生肝損害的危險因素。另有學者通過調查研究病程6個月內未經治療的1514例甲亢患者也證實，以ALT、AST、ALP、GGT、T-Bil、D-Bil異常為標準，肝功能損害的發生率達39%，且TSH小于最小可測量值患者肝功能異常發病率更高，TSH≤0.02 mIU/L（ALP、T-Bil、D-Bil為對象，在ALT、AST及GGT方面則未見差異），男性（包括ALP、T-Bil、D-Bil及ALT、AST），亞裔人群（ALP、D-Bil、ALT、AST）是肝功能異常的獨立預測因子[2]。推測老年人更容易出現慢性心功能不全，肝靜脈淤血、肝小葉中央壞死，而長病程患者因長期過量甲狀腺激素暴露于肝臟，加重肝臟負擔。文獻報道，性別、年齡、病程結果不一致的原因可能是入選病例的篩選原則和肝損害判斷的標準、病程不一致或者是樣本含量不足。眾所周知，肝臟在甲狀腺激素的轉運、代謝、儲存、分泌以及活性的發揮過程中都起著重要的作用，而甲狀腺激素水平對于維持肝臟正常功能及膽汁正常代謝也是不可缺少的。早期研究認為，甲亢時全身各個臟器、組織氧耗量增加，肝臟是最為敏感的臟器之一更是如此，然而肝臟內血流并不增加，形成相對缺氧狀態，肝小葉中央細胞因氧供不足致使小葉中央壞死，出現轉氨酶升高及膽汁淤積性黃疸。血中大量的甲狀腺激素對肝臟的直接刺激促進肝糖原分解，尤其當碳水化合物攝入不足時，肝糖原的消耗加劇；甲亢嚴重時因消耗多，營養不良可導致肝細胞變性，膽汁淤積，也可由于膽紅素代謝缺陷或在肝臟結合障礙；此外甲亢嚴重合并心力衰竭發生右心心力衰竭時，肝靜脈淤血，肝腫大，肝小葉中央壞死。當合并感染、休克、甲亢危象時，加重對肝臟不良影響[10]。近年研究提示甲亢肝損害發生與免疫反應、氧化應激、炎癥損傷等有關。國內有學者報道肝損害的發生可能與免疫因素相關[11]，肝細胞表面有TRAb的表達，可介導刺激肝細胞內環磷酸腺苷含量增加，誘發自身免疫紊亂、自身抗體導致免疫損傷可能造成肝功能損害[12-13]，與He等報道一致[14]，高滴度TRAb提示機體免疫系統更為活躍。體外研究發現，過量T3可導致肝細胞凋亡增加進而影響肝功能[15]。過多的甲狀腺激素對肝細胞線粒體有直接毒性作用[10]：包括抑制肝臟中葡萄糖醛酸基轉移酶，使膽紅素和葡萄糖醛酸結合障礙，進而影響膽紅素從膽汁中排泄，導致血中膽紅素升高。過量甲狀腺激素可造成機體的氧化應激[16]，啟動膜脂質過氧化，改變生物膜功能，與生物大分子共價結合，破壞酶的活性，在腫瘤壞死因子-α，核轉錄因子-κB等細胞因子的共同作用下引起不同程度肝損[17]；另一方面，肝臟受損時，肝細胞大量分泌IL-6等多種細胞因子，誘導炎性反應，促進中性粒細胞活化和釋放氧自由基，進一步加重肝細胞損害，推測甲亢患者發生肝損害與機體氧化應激和炎性反應有關，氧化應激與炎癥互為影響，可加重甲亢性肝損害。有學者報道甲亢合并肝損害患者體內丙二醛（MDA）及IL-6等氧化應激產物與炎癥指標高于甲亢未合并肝損害或者非甲亢肝損害與體檢健康人群，而一氧化氮合酶活性（NOS）與超氧化物歧化酶（SOD）低于一般的甲亢患者[18]。對于發病原因，有學者研究認為甲狀腺毒癥性肝損害與單核苷酸多態性（SNP）的基因型不同有關[19]；HLA-A11和HLA-DR4陽性的患者，甲亢合并肝損的比例可能更高，這為將來甲亢肝損易感人群的防治提供了新的思路。

2 抗甲亢藥物所致肝損害

抗甲狀腺藥物（ATDs）、放射性碘治療以及手術為目前治療甲亢的3個主要方法，均有效并相對安全，但各有利弊，甲狀腺功能正常后患者的長期生活質量未見明顯不同。因此選擇治療方案時應遵循個體化原則。北美131I治療為首選，而歐洲及日本以ATDs為首選。現階段，在我國ATDs是治療甲亢的主流方法，常見的抗甲狀腺藥物為咪唑類和硫氧嘧啶類，主要包括丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑（MMI）與其前體卡比馬唑（CMI）。ATDs肝損害發生率各家報道不完全一致，有學者報道為0.1%～0.2%[20]，亞洲人群PTU所致肝損害發生率為0.08%～1.2%[21]。這可能因診斷標準不同。ATDs發生肝損害最經常發生在用藥前3個月，尤其用藥最初30 d內。有報道最早發生于用藥第3天，最長發生于用藥5年后，大多在用藥14～90 d，肝功能恢復多數在停藥1個月左右，最長在6個月[10]。ATDs導致的肝損害多表現為輕中度，以肝細胞壞死型（轉氨酶升高）為主，少部分表現為膽汁淤積型（膽紅素升高為主），很少表現為急性肝衰竭；重癥者轉氨酶可超過1000 U/L，總膽紅素最高23.3 mg/dL[10]。早先有報道PTU引起轉氨酶升高較他巴唑多，而黃疸的出現在用甲巰咪唑患者比用PTU多[10,22]。近期有中國臺灣學者[23]通過觀察71379例使用ATD的甲亢患者，平均使用ATDs 196 d，發現MMI/CMI相比PTU肝功能異常發生率更高（3.17/1000 vs.1.19/1000 person-years），但急性肝功能衰竭發生率更低（0.32/1000 vs.0.68/1000 person-years），MMI/CMI相比PTU導致肝細胞性肝炎發生率高2.89倍，大劑量時甚至高5.08倍；導致膽汁淤積的發生風險相同；MMI/CMI導致轉氨酶升高呈劑量依賴。這種差異可能原因在于長期膽汁淤積進而促進轉氨酶升高。臨床也有報道MMI/CMI亦可導致嚴重的肝功能損害[24]。有資料顯示，在兒童及青少年人，PTU比MMI/CMI發生嚴重肝損害風險更高，PTU所致嚴重肝損在成年人的發生率約為1/萬，兒童則高達0.1%，故美國內分泌協會建議兒童甲亢患者應避免使用PTU[6]，除了妊娠早期及甲亢危象時，MMI為治療甲亢的首選藥物。Otsuka等報道PTU 300 mg/d肝損害發生風險高于MMI 30 mg/d或15 mg/d（PTU：25.8% vs.MMI：8.7 and 9.0%），認為ATDs所致肝損害可能有劑量依賴性。女性使用PTU發生肝損害風險比男性高5倍。故，迄今為止，關于丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑對甲狀腺功能亢進癥肝功能影響的差異尚未達成共識。ATDs誘發肝損害的病因尚不清楚。目前認為抗甲狀腺藥物所致的肝損傷主要與機體的異質性反應有關[25-26]，認為藥物在肝臟進行生物轉化過程中，形成代謝活性物質，并與肝內各種蛋白質結合，然后與半抗原修飾的蛋白質發生免疫反應造成肝臟損害。有報道使用MMI出現黃疸的患者改用PTU后并沒有出現肝損害，提示兩藥引起肝損害的機制可能不同[27]。

3 其他肝病所致肝損害

自身免疫性肝病是由自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，其臨床特征為不同程度的血清轉氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性，組織學特征為以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴重病例可快速進展為肝硬化和肝衰竭。Graves甲亢、橋本甲亢與自身免疫性肝病均屬于自身免疫性疾病，國外文獻上有甲亢合并自身免疫性肝炎的相關報道[28]，多見于年輕女性，可合并其他自身免疫疾病，自身免疫性肝病患者常合并發熱、關節炎、血管炎、肺臟、腎臟疾病等的肝外臨床表現。文獻報道自身免疫性肝病患者甲亢的發生率1.8%～6%[29]。自身免疫性肝炎所致肝損害在GD甲亢患者肝損害比例可達10%[30]。Sanah Rana等曾報道3例甲亢合并自身免疫性肝炎患者[29]，1例15歲Graves'病患者在使用甲巰咪唑過程中甲功好轉甚至放射性碘治療出現甲減后仍出現轉氨酶的逐漸升高，而ANA、抗平滑肌抗體及肝炎抗體均為陰性，組織活檢提示自身免疫性肝炎，使用糖皮質激素治療1個月后轉氨酶恢復正常。另1例21歲女性Graves'病患者在診斷甲亢時ALT 127 U/L膽紅素正常，直接接受放射性碘治療出現繼發性甲減后以左甲狀腺素鈉替代治療，轉氨酶升逐漸升高，組織活檢提示自身免疫性肝炎，盡管接受了免疫抑制治療，肝功能恢復不佳而最后做了肝移植。1例39歲女性Graves'病同時合并自身免疫性肝炎患者在接受放射性碘治療使得甲亢緩解，潑尼松治療自身免疫性肝炎肝功能一度好轉后再次出現自身免疫性肝病而最終接受肝移植。提示我們臨床上，尤其在基層醫院，肝臟活檢未做為常規開展項目，較多甲亢合并肝損害患者在接受同位素碘治療后不論甲亢是否得到緩解仍不能放松對肝功能監測。

甲亢合并病毒性肝炎的臨床表現復雜，病情重。由于肝功能儲備差，若治療措施不當，易發展為重癥肝炎和肝硬化，甚至導致死亡，在診斷和治療上均有其特殊性。目前關于丙型肝炎病毒誘導甲狀腺疾病的機制可能為：在自身抗原表達和分子擬態中病毒誘導和遺傳網的改變，熱休的形成及非免疫細胞中主要組織相容性復合體抗原的誘導；亦可能為在遺傳個體中感染因子與遺傳因素相互作用誘導了甲狀腺疾病；此外，在慢性丙型肝炎的治療中使用干擾素-α（IFN-α）的患者有發生甲狀腺毒癥的風險，一篇薈萃分析提到治療前甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽性的患者使用IFN-α治療丙型肝炎感染后，46%患者出現甲狀腺功能紊亂，而抗體陰性的患者僅有5%出現上述情況[31]。目前關于乙型肝炎病毒如何直接引起甲狀腺疾病少有報道。

甲亢合并肝損害除原因之外，還有一些是在診斷和治療上均有難度的，與甲亢無關的肝損害，如酒精肝、膿毒血癥、膽管炎或者其他的一些非抗甲亢藥物[30]，包括中醫中藥等。

4 甲亢合并肝損害的治療

ATA/AACE僅要求用藥前檢測基礎狀態肝功能，后續沒推薦定期復查，除非是患者主訴出現皮膚瘙癢、大便顏色變淺或者尿色變深等肝功能受損表現。然而甲亢肝損害患者多數無明顯癥狀，僅少部分重癥肝損害患者有明顯乏力、厭食、惡心、嘔吐腹脹、皮膚鞏膜黃染或尿黃、肝區不適或疼痛、皮膚瘙癢等現象[32]。筆者曾經觀察到2例甲亢患者肝功能損害發生在甲狀腺功能正常，ATDs使用劑量很小時，2例均發生在PTU 50 mg/d時。1例轉氨酶高達975 U/L，之后證實是慢性乙型肝炎病毒復制所致，改用131I并積極護肝、抗病毒治療，1個月后肝功能恢復正常；另1例患者發生肝損害發生在MMI 2.5 mg/d維持治療然后換成PTU 50 mg/d治療1個月后，ALT高達283 U/L，患者無明確肝損害用藥病史（他汀、免疫抑制劑、抗腫瘤藥、抗結核藥、中醫中醫）亦沒有合并心力衰竭或感染，肝炎病毒標志物及自身免疫性肝病抗體陰性、腹部彩超未見異常，停PTU2個月后肝功能恢復正常。綜上我們知道甲亢肝損害發生率高，但臨床表現輕微或者沒有臨床癥狀，但可導致嚴重的不良后果，部分患者可能最終需要肝移植或危及患者生命，盡管常規監測肝功能預測爆發性肝損害價值有限，筆者還是推薦常規監測肝功能，至少需要監測轉氨酶及膽紅素，以便及時發現及及早治療存在的肝損害，并在用藥前務必告知患者出現癢疹、黃疸、白陶土樣便、茶色尿、腹痛、厭食、惡心、極度疲乏時請立即查肝功能[33]。

目前針對甲亢合并肝損害患者在甲亢的治療上主要是針對不同的病因采用不同治療方法，主要是低碘飲食，β-受體阻滯劑普萘洛爾等阻抑T4轉化為T3，控制心室率，減少耗氧量與負氮平衡、藥物保肝，積極預防和治療甲亢的合并癥如心功能不全、感染、甲亢危象等，充分休息，加強營養，選用維生素、氨基酸、能量合劑等一般治療基礎上，可結合中醫中藥治療[32]。指南推薦甲亢合并肝功能損害的治療原則是及時有效的控制甲亢，輔以護肝治療同時建議首選131I治療[34]。有報道甲亢放射性碘治療后半年77.4%肝功能可恢復正常，且轉氨酶升高較膽紅素升高或者混合升高的緩解率更高[8]。轉氨酶升高不是使用ATD的禁忌[35]。目前國內也有學者建議，甲亢肝損害者甲亢的治療可用硫脲類抗甲狀腺藥，也可選擇放射性碘治療方案，輔以保肝藥物及增加維生素。ATDs劑量酌情減量，可為通用量的1/2或2/3，使用過程密切監測肝功能，如患者黃疸表現嚴重，應在黃疸好轉后安排放射性碘治療較為安全[10]。因此對于一些輕中度甲亢合并肝損害患者，在尚未有條件開展放射性碘治療的基層醫療機構或者不宜行同位素碘治療的患者（比如妊娠婦女），在排除ATDs所致肝損基礎上可考慮小劑量ATDs治療。有學者報道，對于甲亢肝損考慮乙型肝炎病毒復制以及既往已使用過ATDs未出現過不良反應者，慢性乙型肝炎重度者首選ATDs治療未加重肝損害，也未引起白細胞低下等其他不良反應[36-37]。而對于未曾使用ATDs4例甲亢合并重度慢性乙型肝炎患者在采用護肝及血漿置換，待肝功能好轉后加用抗甲狀腺藥物治療，他巴唑5～10 mg/d起始，未見肝損害加重[36]。

對于甲亢合并嚴重肝損害患者的治療，除了上述一般治療基礎上，目前有研究認為血漿置換聯合131I治療是一個行之有效的治療之選，血漿置換可清除血液中肌酐、尿素氮、氨、膽紅素、甲狀腺激素及TRAb與一些免疫復合物以減輕甲狀腺毒癥對肝臟的損害，同時補充白蛋白及凝血因子，有利于肝臟的恢復，因效應短暫需多次進行，放射性碘治療前后聯合血漿置換是治療肝衰竭的有效辦法，建議在肝功能好轉后再開始使用同位素碘治療[36]，必要時聯合糖皮質激素治療，一般2～4次血漿置換治療后肝功能明顯好轉，一般在血漿置換3～5 d后進行131I治療較合適，計算劑量較大者應分次給藥，131I治療2～3周后起效，此期間內應密切監測肝功能及甲狀腺功能，有惡化趨勢可再予2～4次人工肝血漿置換治療，間隔時間以2～3 d為宜，直至肝功能明顯好轉，期間應持續予以護肝利膽藥物[38]。

綜上，我們建議甲亢患者在治療之初及治療的過程中，尤其治療前半年內常規監測肝功能，而對于甲亢合并肝損害患者遵從個體化治療原則，對于一些肝功能反復的患者，應該要想到自身免疫性肝病可能，治療上需考慮免疫治療。