“預針刺”的現代作用機制研究進展*

高 璇，魯 海，高霄英，張春紅,4△

(1.天津中醫藥大學，天津 300193； 2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193； 3.國家針灸臨床研究中心，天津 300193； 4.武連仲全國名中醫傳承工作室，天津 300193)

針灸作為中醫的重要組成部分，“預針刺”正在積極發揮治未病的重要作用。“預針刺”又稱“針刺預處理”，屬中醫“治未病”范疇，古代醫家稱之為“逆針灸”，最早見于明代高武《針灸聚英》曰:“無病而先針灸曰逆。逆，未至而迎之也。”《靈樞·終始》曰：“所謂平人者不病，不病者……形肉血氣必相稱也，是謂平人。”古人已注意到“平人”即脈象平、正氣足、氣血調，保持“平人”狀態便是保持健康狀態[1]。當“平人”不平之時，即脈象不平或正氣不足或氣血不調，亦或兼而有之，卻又無明顯癥狀時，便是疾病“萌芽”態，醫者當需以望聞問切察機體諸般細微變化，審其陰陽、觀其五臟，若有賊邪，則及時進行針刺預處理，使機體“陰平陽秘”，恢復“平人”之態。有研究表明，相比于疾病后針刺，“預針刺”的療效較好[2-3]，具有縮短病程、更好地減少疾病對機體的損傷等特點，且以“預針刺”提前防病，可降低醫療成本。“預針刺”現代研究方興未艾，本研究將近年相關文獻從抑制炎癥的發生、調節激素釋放、保護線粒體、修復細胞損傷和抑制細胞凋亡等方面綜述。

1 抑制炎癥發生

炎癥是機體對于刺激的一種防御反應，表現為紅、腫、熱、痛和功能障礙。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動防御反應，但有時炎癥也是有害的，預針刺可以抑制機體有害炎癥的發生發展，從而防治疾病。王園園等[4]在實驗前1～8 d針刺組針刺預處理足三里、中脘，結果表明針刺組胃黏膜損傷較空白組有明顯改善，表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子-α(TGF-α)含量升高，使胃黏膜中三葉因子家族-3(TFF3)的含量恢復正常水平，維持TFF3的正常表達，提高胃黏膜損傷后的增值修復能力。故“預針刺”足三里、中脘可有效抑制胃部炎癥的發生。杜艷軍等[5]研究證明電針預刺激及針灸預刺激能通過誘導腦內熱休克蛋白HSP70/90的表達抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)毒性級聯反應，從而起到保護神經元的作用，預防阿爾茲海默癥(AD)發生。預針刺抑制炎癥可能是通過促進修復粘膜蛋白表達及抑制HSP表達完成。

如胃黏膜損傷為胃炎、胃潰瘍及胃癌等胃病的共同病理環節，胃黏膜損傷后的快速恢復是防治相關疾病的關鍵，預針刺可促進EGF、TGF-α和TFF3表達使損傷的胃粘膜快速恢復。HSP是生物體在多種損傷性應激原(如熱休克、缺血、缺血-再灌注、創傷、病原體感染及缺氧等)刺激下合成的一組高度保守性的應激蛋白，目前研究發現，HSP在阿爾茨海默病患者腦中,由于其神經系統組成性和誘導性表達特性，與Aβ聚集和神經纖維纏結 ( NFTs) 關系密切。故抑制HSP表達，可有效抑制AD腦內炎癥反應，從而減緩或抑制AD的發生。

2 調節激素釋放

激素是高度分化的內分泌細胞合成并直接分泌入血的化學信息物質，其通過調節各種組織細胞的代謝活動來影響人體的生理活動。劉曉艷等[6]逆針灸雌性衰老模型大鼠關元穴發現該法可增加性腺器官(卵巢)重量和促進性腺激素(E2)的分泌。羅璽等[7]發現電針預處理可保護卵巢儲備功能，提高胚胎早期發育環境，說明電針預處理能夠調節促排卵大鼠的雌孕激素水平。有研究證明逆針灸衰老模型雄性大鼠關元穴也可促進性腺激素(T)的分泌[8]。吳佳璟等[9]發現逆針刺肥胖大鼠“豐隆”穴可抑制瘦素過度釋放，改善瘦素抵抗，脂肪組織中轉錄因子過氧化物酶體增值物激活受體-γ(PPAR-γ)的表達。預針刺可能是通過調節性激素釋放、改善瘦素抵抗和降低脂肪組織中PPAR-γ表達等方面調節激素釋放。

女性絕經后卵巢萎縮、雌激素分泌減少[10]，逆針灸可促進雌激素分泌，同樣也可調節孕激素、雄激素水平從而保護卵巢、延緩衰老。瘦素是脂肪細胞分泌的一種脂肪組織源激素，作用于大腦特別是下丘腦的傳入信號，通過調節食物攝取和能量消耗來協調能量平衡[11]。研究發現肥胖者體內不缺乏瘦素，大多數高脂飲食會引起血液中瘦素水平升高[12-13]，產生瘦素抵抗，此時補充瘦素并不能治療肥胖且可能使肥胖者代謝異常；PPAR-γ具有促進脂肪生成的作用[14]。逆針刺“豐隆”穴可抑制瘦素過度釋放，改善瘦素抵抗,降低脂肪組織中PPAR-γ的表達，從而改善肥胖者脂肪代謝的異常狀態。

3 抑制線粒體損傷

在心肌缺血再灌注時線粒體的結構被破壞、改變，其呼吸產能也隨之下降，隨之而來是心肌缺血后更多的線粒體損傷、凋亡。陳松等[15]證實電針預處理內關穴可減輕心肌缺血再灌注對線粒體結構的破壞，減輕線粒體腫脹，改善線粒體的呼吸功能。宋春華等[16]研究表明電針心俞預處理對心肌缺血再灌注有保護作用，減少線粒體凋亡，減輕心肌損傷。預針刺對于抑制線粒體損傷可能通過維持線粒體結構的完整性及調節缺血再灌注過程中心肌線粒體通透性轉換孔(mPTP) 的開放實現的。

在心肌缺血再灌注時，線粒體的結構被破壞，電針內關穴預處理對心肌缺血再灌注對線粒體的結構與功能發揮了良性的保護效應[15]。mPTP是線粒體膜上的通道，線粒體內外理化因子和生物活性物由此通過；細胞失活后，各種凋亡因子刺激mPTP失活性開放，使得線粒體腫脹變形。電針預處理心俞穴可能是通過調節缺血再灌注過程中心肌線粒體通透性轉換孔(mPTP)的開放，從而保護線粒體，抑制線粒體損傷[16]。

4 修復細胞損傷

心腦血管疾病的特點是短時間內即有大量細胞損傷，針刺預處理可短時間內有效修復細胞、減輕細胞損傷，促進機體恢復。楊木強等[17]發現針刺預處理治療前列腺增生氣化電切手術(TURP)術后認知障礙，可有效降低患者術后認知障礙的發病率，降低術后血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白水平(NSE為神經元損傷標志酶，S-100β蛋白水平是早期評價亞臨床腦損傷的有價值標志物[18])，一定程度上減少神經元損傷。黃麗等[19]通過實驗發現針刺預處理特定穴位能夠改善小腦浦肯野細胞的興奮性損傷，穩定腦缺血后浦肯野細胞動作電位的發放，對缺血性腦中風起到一定的保護作用。梁超等[20]發現不同頻率電針頭穴的預處理能促進缺血局部腦皮質中促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)蛋白和基因的表達，增強缺血耐受效應，從而顯著改善腦缺血大鼠受損的神經功能，其中2 Hz/100 Hz頻率電針效果最好。邵明璐等[21]實驗發現針刺“夾脊”穴預處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷有保護作用，其作用機制可能是上調Nrf2-ARE通路表達，減少心肌細胞的損傷。蔡榮林等[22]證明電針“內關”穴預處理可顯著降低急性心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織水通道蛋白1(AQP1)表達和心肌組織蛋白激酶C(PKC)活性，從而發揮其心肌保護效應。預針刺可能是通過提高EPO及其受體表達、上調Nrf2-ARE通路表達和抑制PKC活化等通路來修復損傷的細胞。

有研究發現部分中樞神經系統組織可產生EPO及其受體，對神經元具有廣泛的促生長與保護作用，能明顯減輕腦缺血再灌注損傷[23]，電針預處理可有效提高EPO及其受體表達而修復腦缺血再灌注細胞損傷。Nrf2-ARE通路是內源性抗氧化應答機制中最為重要的信號通路之一[24]，上調該通路的表達可有效抑制心肌缺血再灌注氧化應激反應，從而減少細胞損傷。AQP廣泛地分布于哺乳動物體內多種組織器官中，可通過增加細胞膜的水通透性而調節水跨細胞轉運，其中AQP1是在已發現的13種AQP蛋白亞型中研究較為深入的一個亞型[25]，心肌缺血再灌注損傷過程中其水平迅速上升，PKC在調節心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織AQP1蛋白表達過程中具有重要的作用，預針刺可能是通過抑制PKC活化進而抑制AQP1蛋白表達而發揮其心肌保護效應。

5 減少細胞凋亡

細胞凋亡是細胞死亡的生理形式，是基因調控下細胞主動死亡的過程。在心肌缺血、腦缺血再灌注時，存在大量細胞凋亡現象，預針刺可有效抑制細胞凋亡，促進心肌缺血與腦缺血后恢復。譚成富等[26]以電針預刺激“內關”，發現心肌組織熱休克蛋白HSP27/70表達增強，可減輕兔心肌組織病理改變，對兔心肌缺血再灌注損傷有預保護作用。邵明璐等[27]實驗表明針刺夾脊穴預處理可以特異性上調Wnt信號通路，從而抑制心肌缺血后心肌細胞的凋亡。胡蔚婧等[28]證明針刺預處理可以減輕高強度運動對心肌細胞造成的氧化損傷影響，并通過調節心肌組織中的端粒酶逆轉錄酶(TERT)和降鈣素基因相關肽(CGRP)的表達，起到保護心臟的作用。

預針刺可能是通過增強HSP27/70表達、上調Wnt信號通路、上調CGRP水平和提高端粒酶活性等方面來抑制細胞凋亡，延長細胞壽命。HSP在心肌缺血內源性保護機制中有調節細胞凋亡的作用，電針預刺激可增強HSP27/70表達抑制細胞凋亡。Wnt信號通路廣泛存在于無脊椎動物和脊椎動物中，Wnt 信號通路在心血管的胚胎細胞分裂、增殖、分化和定向期間扮演主要角色；能促進或阻止發生于心肌細胞的凋亡和晚期的損傷。針刺預處理可以上調Wnt信號通路從而抑制心肌細胞凋亡[27]。CGRP作為調節心血管活動的重要神經遞質之一，是迄今所知的人體最強的舒血管物質，針刺預處理能夠上調CGRP水平，降低運動性疲勞的發生率。端粒酶是存在于真核細胞中的核糖核蛋白逆轉錄酶，能防止細胞衰老，維持細胞的永生化，針刺預處理可提高端粒酶活性，并通過促進端粒酶線粒體轉位來保護心肌細胞的線粒體功能，減少細胞凋亡[28]。

6 討論

預處理本是通過人為的采用一些方法激發機體的內在的抗病能力，以利于疾病預防或減輕疾病后損害的方法，充分重視機體自身潛力。該理論早在1986年便由Murry等提出，隨后缺血預處理和藥物預處理的方法得到廣泛運用[29]。關于針刺預處理的機制研究，李曉泓提出“針灸良性預應激假說”，適度的應激可以啟動機體內源性保護機制，針灸作為一種良性刺激方法，可以激活機體產生適度的應激，而且不會產生組織器官損傷或機體功能代謝障礙[30]。

上述研究表明，目前預針刺治未病的可能作用機制主要包括：①可通過修復粘膜、抑制HSP抑制炎癥發生；②調節激素釋放從而延緩衰老，調節瘦素抵抗、降低脂肪組織中PPAR-γ的表達改善肥胖及因肥胖產生的一系列代謝性疾病；③抑制HSP表達、上調Wnt信號通路和上調CGRP表達來減少細胞凋亡；④提高EPO及其受體表達，上調Nrf2-ARE通路表達，抑制PKC活化，進而抑制AQP1蛋白表達而改善細胞損傷，減輕缺血再灌注后線粒體的腫脹而保護線粒體。預針刺可廣泛應用于預防心肌缺血再灌注損傷、腦缺血再灌注損傷、胃炎、阿爾茲海默癥及預防衰老等多個病種。

目前，臨床上藥物預防干預居多，但藥物可對本來就有肝腎之疾患者的肝腎造成不同程度二次損傷，增加患者痛苦，故既可預防疾病又不會損傷器官的干預方法——“預針刺”具有臨床推廣價值。其優勢有：第一，針刺治療有別于藥物，其未向機體補充外源性物質，不會為肝腎代謝增加負擔；第二，可平衡機體陰陽、祛病養生。以針刺為代表的非藥物療法的國際認可度越來越高，“預針刺”便是針灸治未病思想在現代醫學模式下的具體應用，主要通過對腧穴的刺激增強機體抗病邪能力，防止或降低病邪對機體侵害，以治為防，治在病先，結合了現代醫學研究成果，更好地豐富了中醫治未病的內涵，提升中醫針刺治未病的服務能力，助力“健康中國”規劃。