骨形態發生蛋白1/tolloid蛋白酶家族在牙及骨組織發育中的作用

謝旭東 趙蕾 吳亞菲 王駿

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院牙周病科，成都 610041

骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是1988年由Wozney等[1]最初從脫礦后的骨組織中分離而來，因其移植到嚙齒動物軟組織后可以誘導異位軟骨內成骨而得名。與BMP其他家族成員（BMP2～7）不同，BMP1具有獨特的蛋白質結構域，不屬于轉化生長因子（transforming growth factor，TGF） β超家族，而是蝦紅素蛋白酶家族成員[2]。以BMP1為原型，一類結構相似的細胞外基質金屬蛋白酶被稱為BMP1/tolloid（TLD）蛋白酶家族。臨床報道發現BMP1/TLD蛋白酶家族的編碼基因發生突變可導致伴有成骨發育不全（osteogenesis imper-fecta，OI）的Ⅰ型牙本質發育不全（dentinogenesis imperfecta，DGI）[3]，提示該蛋白酶家族在牙及骨等硬組織發育中具有重要作用。Bmp1或tolloid樣蛋白1（tolloid-like 1，Tll1）全基因敲除小鼠因骨骼、心臟等多器官的發育缺陷而分別在圍產期、胚胎期死亡[4-5]。Bmp1和Tll1全基因敲除的早期致死性阻礙了對其功能的進一步研究。隨著Cre/LoxP系統的條件性基因敲除技術的發展成熟，對于BMP1/TLD蛋白酶家族在硬組織（牙和骨）發育中的作用研究也取得了重要突破。本文將對BMP1/TLD蛋白酶家族在牙和骨組織發育中的作用及其機制研究所得的進展作一綜述。

1 BMP1/TLD蛋白酶家族的組成

BMP1/TLD蛋白酶家族包括BMP1、TLD、TLL1和TLL2。該家族各成員具有相似的蛋白結構域，均含有一個N端前功能域、一個類蝦紅素基質金屬蛋白酶區、數個CUB區（complement-Uegf-BMP1 do-mains）和類表皮生長因子區。CUB區是一種結構和功能相對保守的結構域，最初在補體、Uegf（一種海膽胚胎蛋白，也稱為fibropellin）和BMP1中發現，現發現其廣泛存在于多種機體發育過程中的調控蛋白。……