晚期非小細胞肺癌HER2基因突變靶向治療進展

孔令平 鐘殿勝

肺癌是發病率和死亡率增長最快且對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤[1,2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）發生率約占所有肺癌的85%[3]。NSCLC有三種亞型：腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌。近年來，肺腺癌中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）等驅動基因的靶向治療進展迅速[4,5]。對于EGFR的突變，三代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）已被開發，正用于肺癌的治療[4]。與化療相比，靶向治療明顯延長了無進展生存期（progression free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）。因此，積極探索肺癌靶向治療，尋求有效靶點成為目前肺癌治療的目標之一。

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）是ERBB/HER家族中另一種酪氨酸激酶受體，形成異源二聚體，與EGFR等其他家族成員一起激活下游信號傳導[6]。HER2基因突變與許多惡性腫瘤的惡化程度密切相關，HER2高表達的腫瘤表現出強的轉移能力和侵潤能力，對化療的敏感性也較差，且易復發[7]。在包括乳腺癌、胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤中，HER2基因突變提示預后不良及生存期短[8-10]。在乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌中，HER2的靶向治療可以延長患者生存期，并且已經被作為標準治療[11,12]。同樣，在NSCLC中，HER2基因突變的患者生存期較一般患者短，這可能是由于此類患者對化療藥原發耐藥[13]。

在NSCLC中，HER2基因突變主要表現為基因擴增和突變（主要為外顯子20插入突變）兩種形式，兩者都可導致HER2激活。在NSCLC中，HER2基因突變的檢測方法有多種，但目前尚未建立金標準[14]。在目前的實驗室檢測方法中，HER2擴增使用熒光原位雜交方法（fluorescenceinsituhybridization, FISH）或二代測序（nextgeneration sequencing, NGS）[15,16]；HER2突變可用Sanger測序……