基因融合介導EGFR-TKI獲得性耐藥

邵宜 鐘殿勝

肺癌是全球范圍內發病率和死亡率最高的腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%[1]。具有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）敏感突變的患者對酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）具有良好反應，一代TKIs的總反應率為55%-80%，無進展生存期（progression-free survival, PFS）為9個月-14個月[2,3]。一代TKIs最常見的耐藥機制是EGFRT790M突變，三代TKI藥物奧希替尼對此類突變具有良好療效[4]。隨著耐藥后再活檢的廣泛應用，人們對于耐藥機制的理解逐漸深入，EGFR-TKIs耐藥機制除了EGFR突變（一代藥物的T790M突變，三代藥物的C797S突變），肝細胞生長因子受體MET擴增，組織學轉化等外[5,6]，近來發現基因融合的出現也是一種少見但確切的耐藥機制。本文將EGFR-TKIs耐藥后各種基因融合現象綜述如下。

1 耐藥融合的發現和發生率

2015年，Klempner等[7]報道2例具有EGFRdel19突變的肺癌患者，分別使用厄洛替尼9個月和10個月后耐藥，對于耐藥前后的組織標本進行全面基因組測序（comprehensive genomic profiling, CGP），發現耐藥后標本同時存在EGFRdel19突變和卷曲螺旋結構域蛋白6（coiled coil domain containing 6, CCDC6）-轉染重排（rearranged during transfection,RET）原癌基因融合，而沒有EGFRT790M突變、MET擴增等其他耐藥機制。使用EGFR-TKI之前的標本沒有RET融合。這是最早關于基因融合可能介導EGFR-TKI耐藥的報道。

Piotrowska等[8]使用錨定多重聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction, PCR）方法回顧性分析起初具有EGFR突變、使用厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼耐藥患者的腫瘤組織，發現1例阿法替尼耐藥患者具有CCDC6-RET融合，1例化療/奧希替尼進展后鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF）融合，還有1例阿法替尼/西妥昔單抗進展后二代測序（next generation sequencing, NGS）檢測到核受體共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4,NCOA4）-RET融合。

對32例使用三代EGFR-TKI奧希……