藤茶降糖功效研究進(jìn)展

胡玉立 吳麗麗 秦靈靈 李梅 丁雷 劉瑋 劉銅華

糖尿病是以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病[1]，近年來全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)增高[2]，中國已成為糖尿病大國，尋找天然而有效的糖尿病治療藥物刻不容緩。由于中藥副作用少，效果溫和，多年來一直用于治療糖尿病和肥胖等代謝性疾病[3]，天然中草藥的發(fā)掘?qū)︻A(yù)防和治療糖尿病具有重要意義。

藤茶(Amepelopsisgrossedentata)，又名顯齒蛇葡萄，俗稱為土家神茶、神仙草、茅巖莓茶[4]等，是一種葡萄科蛇葡萄屬野生藤本植物的嫩莖葉[5]，主要分布在廣西、湖南、貴州等省民族地區(qū)，因其良好的保健作用常被土家族用作保健飲品[6]，其最早作為民間飲用茶記載于《茶經(jīng)》，后以藥記載于《草本便方》“藤茶葉甘溫消渴，諸氣鼓脹月瘕活，丹停氣腫下蠱毒，利便通腸代茶喝”[7]，并于2013年被衛(wèi)計委批準(zhǔn)為新資源食品[8]，具有清熱利濕、平肝降壓、活血通絡(luò)之功效，現(xiàn)代研究表明，藤茶具有廣泛的藥理活性，在治療糖尿病，高脂血癥，心血管疾病等方面均有良好效果[9]。現(xiàn)代學(xué)者對藤茶的研究多而廣，但對其降糖作用的評估未見系統(tǒng)報道，本文僅闡述藤茶降糖作用及其機(jī)制研究，旨在對已有的藤茶治療糖尿病方面的研究有較全面的分析，為以后學(xué)者進(jìn)一步探索藤茶降糖作用提供參考。

1 藤茶的降糖作用機(jī)制

1.1 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是機(jī)體由于各種原因?qū)?nèi)源性或外源性補(bǔ)充的胰島素反應(yīng)性降低的異常生理狀態(tài)，會影響細(xì)胞的葡萄糖攝取及利用率，改善胰島素抵抗，促進(jìn)外周組織對葡萄糖的利用，是治療2型糖尿病的重要策略[10]。藤茶在改善胰島素抵抗方面發(fā)揮重要作用。吳瑛等[11]人通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證明藤茶提取物可以有效改善骨骼肌胰島素抵抗。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藤茶提取物干預(yù)可有效增加高脂聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素(Streptozocin，STZ)造模的糖尿病大鼠的胰島素敏感性，促進(jìn)外周組織對葡萄糖的利用，同時修復(fù)受損的胰島β細(xì)胞；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，藤茶黃酮的主要成分二氫楊梅素可促進(jìn)PA誘導(dǎo)的L6細(xì)胞對葡萄糖的攝取，其可能的機(jī)制為激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)/成纖維細(xì)胞生長因子21(Fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)/腺苷酸活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, AMPK)信號通路，AMPK可通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體-4的表達(dá)，增加胰島素受體敏感性，從而改善胰島素抵抗。潘慧敏等[12]采用高濃度葡萄糖對HepG2細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)建立的胰島素抵抗模型，發(fā)現(xiàn)藤茶可顯著促進(jìn)IR-HepG2細(xì)胞消耗葡萄糖，改善胰島素抵抗，其中水及正丁醇萃取部位效果更佳；進(jìn)一步動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，采用高糖高脂喂養(yǎng)聯(lián)合日常飲用藤茶水溶液的方法，結(jié)果顯示第4周可明顯降低胰島素抵抗指數(shù)，升高胰島素敏感指數(shù)，但第8周效果明顯減弱，考慮可能藤茶水溶液口服可改善糖尿病初期胰島素抵抗，由此可以考慮藤茶茶飲用于糖尿病初期或糖耐量異常的預(yù)防或治療，可行臨床試驗(yàn)進(jìn)行初步驗(yàn)證。

研究表明，二氫楊梅素在藤茶黃酮中的含量高達(dá)58.80%[13]，作為藤茶黃酮的主要成分亦可有效改善2型糖尿病胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。逯鳳肖等[14]發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素有助于改善四氧嘧啶誘導(dǎo)的KM糖尿病小鼠“三多一少”的糖尿病癥狀，并顯著降低糖尿病小鼠的空腹血糖，有效改善小鼠糖耐量，促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗。鄭成等[15]亦證明二氫楊梅素可通過改善D-半乳糖劑量遞增誘導(dǎo)大鼠的糖耐量異常狀態(tài)從而改善胰島素抵抗，同時證明其對腎臟早期損傷亦有一定的保護(hù)作用。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬作用可改善胰島素抵抗，主要體現(xiàn)在細(xì)胞的自我保護(hù)，有效調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)胰島素分泌等[16]，有研究表明二氫楊梅素通過上調(diào)LC3、Beclin和Atg5基因，增加自噬體形成，抑制細(xì)胞線粒體損傷，保護(hù)細(xì)胞內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)，從而改善骨骼肌胰島素抵抗[17]。

1.2 調(diào)節(jié)糖代謝

糖代謝紊亂是糖尿病的主要表現(xiàn)形式，即糖合成代謝與分解代謝平衡打破，血糖升高主要通過糖原合成，血糖降低則通過糖異生維持血糖穩(wěn)定。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，磷脂酰三磷酸肌醇(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蘇氨酸蛋白激酶(threonine protein kinase，AKT)以及核因子κB抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase ，IKK)/核因子-κB(nuclear factor kappa-B ，NF-κB)及AMPK三條信號通路參與調(diào)控葡萄糖代謝全過程[18]。逯鳳肖[19]從藤茶中提取純化出高純度二氫楊梅素，給四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠灌胃4周后，可顯著降低糖尿病小鼠的空腹血糖，增加實(shí)驗(yàn)小鼠的肝糖原含量及血清中丙酮酸激酶含量，通過促進(jìn)葡萄糖氧化分解和增強(qiáng)肝糖原合成來發(fā)揮降糖作用。Le等[20]連續(xù)給予高脂誘導(dǎo)的糖尿病大鼠二氫楊梅素8周，觀察到給藥組大鼠血糖、血清胰島素水平及血脂均較模型組降低，同時動物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明二氫楊梅素調(diào)節(jié)多條通路，如AKT、胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)，增加AMPK、糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3 beta，GSK3β)、葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G6pase)及磷酸烯醇式丙酮酸碳羧化酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)的表達(dá)，增加肝葡萄糖攝取，促進(jìn)胰島素與底物結(jié)合，改善能量代謝平衡，從而發(fā)揮治療糖尿病的作用。Wan等[21]人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藤茶處理可明顯降低高脂飲食維持飼養(yǎng)糖尿病大鼠的血糖，代謝組學(xué)測定其可以通過糖異生和糖酵解途徑來調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。Ran等[22]將2型糖尿病患者分為藤茶組和安慰劑組，藤茶組每日給予10 g藤茶泡茶飲分兩次服用，安慰劑組每日給予相同劑量的經(jīng)處理去掉二氫楊梅素(dihydromyricetin，DHM)的藤茶泡茶飲，連續(xù)一個月，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)藤茶組空腹血糖(fasting plasmu glucose ，F(xiàn)PG)、糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)、血清胱抑素c、視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)顯著下降，肝臟糖異生決定空腹血糖水平[23]，提示藤茶可能通過抑制糖異生過程降低患者空腹血糖；但空腹胰島素及C肽，2小時血糖、胰島素及C肽和胰島素抵抗指數(shù)無明顯變化，認(rèn)為飲用藤茶改善血糖可能與增加胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素分泌無關(guān)。但近期有研究表明，RBP4水平與胰島素抵抗成正相關(guān)[24]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示藤茶可降低T2DM患者RBP4水平，結(jié)合前人動物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果，考慮藤茶除了通過抑制肝糖異生，減少內(nèi)源性葡萄糖輸出，還有可能改善2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者肝臟胰島素抵抗，具體有待大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，并進(jìn)一步探究RBP4誘導(dǎo)胰島素抵抗的機(jī)制。

1.3 抗氧化

氧化應(yīng)激最近被廣泛認(rèn)為在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中占重要作用，高糖毒性會誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生過量的自由基導(dǎo)致?lián)p傷胰島β細(xì)胞，影響胰島素的合成及分泌，導(dǎo)致血糖升高[25-26]。因此，抗氧化應(yīng)激作用有利于糖尿病的治療及并發(fā)癥的預(yù)防。黃酮類化合物是天然的抗氧化劑，可清除人體中超氧離子的自由基[27]，而藤茶中總黃酮含量又高達(dá)38%左右，被稱為“黃酮之王”[4, 28]，這可能是藤茶抗氧化活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。鐘正賢等[29]提出藤茶總黃酮可通過抗氧化、修復(fù)受損胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌等降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的空腹血糖,其團(tuán)隊還探究了藤茶總黃酮對多種高血糖小鼠模型的降糖作用，表明其對三種糖尿病小鼠模型均有降糖作用，但對四氧嘧啶所致糖尿病小鼠效果較好[30]。四氧嘧啶可通過產(chǎn)生超氧自由基選擇性破壞胰島β細(xì)胞[31]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示藤茶總黃酮對該種模型降糖效果較好，可以推測藤茶總黃酮主要通過抗氧化應(yīng)激、清除自由基損害，保護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞受損功能，從而達(dá)到治療糖尿病的效果。逯鳳肖[19]進(jìn)一步證明藤茶中提取純化的二氫楊梅素可降低四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病小鼠的血清、肝臟、胰腺、中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，升高過氧化氫酶(peroxidase，CAT)CAT等,調(diào)節(jié)多項(xiàng)氧化應(yīng)激酶，改善肝臟和胰腺抗氧化能力，恢復(fù)胰島個數(shù)及形態(tài)，減輕四氧嘧啶對胰島β細(xì)胞造成的損傷。李玉山等[32]探究藤茶茶多糖對實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠血糖影響時發(fā)現(xiàn)，藤茶茶多糖能明顯降低STZ造模糖尿病大鼠的空腹血糖，并可通過提高肝腎抗氧化能力保護(hù)胰島β細(xì)胞。

藤茶的抗氧化活性不僅在控制血糖方面發(fā)揮重要作用，更有利于糖尿病并發(fā)癥的防治。甲基環(huán)氧乙烷(1,2-epoxypropane;propylene oxide，MG)是一種在糖酵解等代謝途徑中產(chǎn)生的內(nèi)源性毒性化合物，會導(dǎo)致活性氧生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激狀態(tài)，由于大腦更易受到氧化損傷，MG的積累可能是糖尿病認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素[33-36]。Jiang等[37]人于藤茶中提取高純度的黃酮類化合物二氫楊梅素，并探究其對MG誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞系氧化應(yīng)激和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響，發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素可通過抑制氧化應(yīng)激，抑制p-AMPK的過度激活，平衡葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)的轉(zhuǎn)運(yùn)，保護(hù)PC12細(xì)胞免受MG引起的凋亡和糖代謝紊亂的影響，從而起到降糖及神經(jīng)保護(hù)作用。由此可以推斷藤茶黃酮不僅可以抗氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)血糖，更能通過調(diào)節(jié)糖氧系統(tǒng)的平衡促進(jìn)對糖尿病并發(fā)癥神經(jīng)活性的保護(hù)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是大腦中的神經(jīng)保護(hù)蛋白，研究表明BDNF可調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的血糖，增強(qiáng)胰島素信號，并與糖尿病認(rèn)知障礙有關(guān)。Ling等[38]發(fā)現(xiàn)DHM可以通過抑制氧化應(yīng)激，顯著降低高糖高脂聯(lián)合小劑量STZ誘導(dǎo)的T2DM小鼠的空腹血糖，逆轉(zhuǎn)血脂變化，改善葡萄糖耐量受損，同時通過抑制海馬體的氧化應(yīng)激，增強(qiáng)BDNF介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)信號，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化損傷，改善糖尿病小鼠的認(rèn)知障礙。

1.4 抑制α-葡萄糖苷酶活性

α-葡萄糖苷酶可以水解食物中的多糖成單分子的葡萄糖[39]。 Wang等[40]人對藤茶莖葉進(jìn)行體外酶活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明藤茶莖葉可明顯抑制α葡萄糖苷酶活性，從而抑制碳水化合物消化，調(diào)節(jié)餐后高血糖，改善2型糖尿病早期出現(xiàn)的代謝異常。Chen等[41]人亦通過生物活性黃酮的醚化作用從藤茶中得到一個新的衍生物化合物9，該化合物9具有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，并可降低正常鼠和STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的空腹血糖。因此，藤茶可考慮作為α-葡萄糖苷酶抑制劑通過減緩腸道內(nèi)碳水化合物消化來達(dá)到降低血糖的目的。

2 結(jié)語

中國傳統(tǒng)醫(yī)藥用于治療糖尿病已有上千年歷史，而且近年來逐漸被世界認(rèn)可并采用，大多數(shù)糖尿病患者會因?yàn)槠涠喟悬c(diǎn)、整體治療、副作用少而選擇中藥治療，已有大量研究報道中藥具有增強(qiáng)胰島素敏感性，保護(hù)胰島β細(xì)胞，糾正脂代謝紊亂，調(diào)節(jié)腸道菌群等作用[8]。藤茶作為一種流傳已久的民族藥，當(dāng)?shù)厝顺⑵浯栾嫞脕眍A(yù)防和治療糖尿病、高脂血癥、咽喉腫痛、牙疼等，近年來藤茶亦流通于市場，以保健茶的身份被大眾青睞。藤茶具有豐富的藥理學(xué)活性，具有重要的開發(fā)價值，但藤茶降糖作用機(jī)制研究目前仍處于初步階段，未進(jìn)行進(jìn)一步深入全面研究，多集中在動物研究，臨床試驗(yàn)有待進(jìn)一步探討及完善。另外藤茶黃酮主要成分二氫楊梅素口服生物利用度偏低，為臨床使用的一大顧慮，故筆者認(rèn)為探究藤茶提取物的降糖作用，優(yōu)化藤茶提取工藝，改良二氫楊梅素結(jié)構(gòu)，提高其生物利用度將作為探究藤茶降糖作用的主要方向。