從“衛強營弱”探討結締組織病相關間質性肺病之自身免疫機制

范銳 王雅蕓 張偉

結締組織病相關間質性肺病(Connective tissue disease-Interstitial lung disease，CTD-ILD)屬于繼發性間質性肺病(Interstitial lung disease，ILD)范疇，因其肺間質病變可繼發于多種結締組織疾病(Connective tissue disease，CTD)故而得名。CTD是一種自身免疫性疾病，為免疫系統攻擊正常人體組織所致，如體內各類血管和結締組織，而肺內血運豐富，膠原物質較多，因此經常成為CTD侵犯的靶器官[1]。臨床常見合并ILD的結締組織疾病有類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)、系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)、系統性硬化癥( Systemic sclerosis，SSc)、干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS)等，且不同類型的CTD幾乎均會累及呼吸系統，每種CTD合并的ILD既有各自特點而又有共性[2]。

中醫學中無CTD-ILD之名，但依據其臨床表現、病理生理學變化，將其歸為“肺痿”“肺痹”之屬，亦或“痿痹兼顧”[3]，如《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣脈證并治》言肺痿“寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫”，《素問·玉機真臟論篇》曰“風寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，發咳上氣”。而《素問·痹論篇》記載：“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。”因此，早在黃帝內經時代，古人就已認識到皮毛與肺之間的關系，亦即結締組織病常與間質性肺病相關。

1 營衛理論的源流與發展

1.1 營氣與衛氣的生理

《靈樞·營衛生會篇》云“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛，營在脈中，衛在脈外”，營氣與衛氣為氣的兩種存在形式，其中衛氣慓悍滑利，溫分肉、肥腠理、司開闔，主要負責保護機體免受外界邪氣的損傷；營氣為水谷精微化生，和調于五臟，灑陳于六腑，主要負責營養與濡潤自身組織器官。在人體內環境中，營氣與衛氣需要維持一定平衡，是一對陰陽的關系，具體表現為互根互用，相互協調[4]。丁元慶教授[5]認為，營衛之氣與人體免疫系統息息相關，衛氣外御邪氣，營氣鼓舞氣化，營衛調和，既能抵御外邪，又能平定內邪，平定氣血逆亂。正常情況下，營氣與衛氣維持各自相對穩定的狀態，營衛調和，則臟腑堅固，氣機調暢，百病不生。

1.2 營氣與衛氣的病理

營氣與衛的平衡狀態一旦被打破，機體就會產生一系列病理變化。如《傷寒論》“太陽中風，陽浮而陰弱。陽浮者，熱自發；陰弱者，汗自出”，歷代醫家對此眾說紛紜，但大體認為衛氣相對亢盛而營氣相對衰弱是導致太陽中風的原因之一[6]。筆者認為，衛強營弱不僅是太陽中風病的病機，當人體衛氣強盛達到一定程度，以致超過營氣的承載能力時，不僅不會起到保護機體的作用，反而因其剽悍之性而侵及自身營氣，導致其他相應疾病的發生。

2 自身免疫機制

2.1 人體免疫系統

正常情況下，免疫系統是人體抵御外邪最重要的一道屏障，其作用為識別抗原和危險信號后發生免疫應答及清除抗原異物，可分為固有免疫和適應性免疫，完整的免疫系統包括免疫器官、免疫細胞、免疫分子等要素組成。免疫系統不僅負責識別和清除外來病原體，還可識別和清除內源性抗體，如衰老死亡的細胞、體內發生突變的細胞以及其他有害成分，是一套人體必不可少的防御裝置。如今，免疫學正深入滲透到生命科學領域的前沿，免疫學理論與臨床實踐相結合，在疾病診斷與防治中發揮著日益重要的作用。

2.2 自身免疫失常

免疫應答是一把雙刃劍，它并不總是對人體有益的。當自身免疫功能遭到破壞或調節紊亂，免疫應答水平過高或過低，均會產生相關疾病，如自身免疫病、免疫缺陷病、超敏反應、移植排斥反應等等，本文限于篇幅，著重論述自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是指在各種因素刺激下，自身免疫耐受被打破，免疫系統無法區分“自己”和“非己”，產生自身抗體或自身反應性T細胞，以致損傷自身正常器官或組織的病理過程[7]。

2.3 結締組織病相關間質性肺病的自身免疫機制

CTD-ILD的病因一般與CTD的類型密切相關，可導致ILD的CTD類型一般包括RA、SS、SSc等。免疫紊亂是RA-ILD的主要發病機制[8]，活化的CD4+T細胞和MHC-II型陽性的抗原呈遞細胞浸潤自身原本正常的關節滑膜，啟動特異性免疫應答，引發關節炎等癥狀，另外，由效應B細胞分泌的自身抗體，如類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體亦參與自身免疫應答。SS-ILD的發生主要與淋巴細胞浸潤或者特異性自身抗體(SSA/SSB)有關，過強的免疫應答以侵犯淚腺、汗腺、唾液腺等外分泌腺體為特點。相似地，SSc-ILD亦存在廣泛的免疫異常，免疫系統功能失調，分泌、激活許多自身抗體和細胞因子，引起血管內皮細胞活化，進而促進成纖維細胞合成膠原功能異常，導致血管壁和組織的纖維化。因此，CTD-ILD的發病與自身免疫的異常過度應答有密切的關系。

3 衛強營弱：結締組織病相關間質性肺病之自身免疫機制的關鍵環節

3.1 營衛與自身免疫機制

營氣是行于脈中而具有營養作用的氣，而衛氣是行于脈外而具有保衛作用的氣，二者具有陰陽的屬性，營衛系統是中醫學解釋人體各種生理病理現象的理論體系[9]。營衛協調，則氣機順暢；衛氣與營氣失去相對平衡，則會導致一系列疾病的發生。筆者認為，衛氣與免疫系統具有很高的相似性，衛氣的衛外作用類似于免疫系統對抗原或異常物質的清除作用；而營氣是一種具有營養與濡潤作用的氣。李立平等[10]亦認為衛循行于皮膚肌腠之間，與單核—巨噬細胞的透壁變形、殺傷吞噬等行為具有一定的相似性，而單核—巨噬細胞系統屬于免疫系統的一部分，故衛氣與免疫系統也具有一定聯系。如果營氣與衛氣的相對平衡被打破，例如衛氣過強伴或不伴營氣相對較弱，營氣不能制約衛氣的剽悍之性，超過正常限度的衛氣會攻擊自身營氣，導致自身組織結構的破壞。這一病理過程包含“衛強”與“營弱”兩個方面。

3.2 衛強營弱與CTD-ILD

衛強，指衛中邪氣盛，即免疫應答異常亢進，而免疫系統發揮作用過強，以至于攻擊自身正常組織器官，此可以歸為自身免疫性疾病病機范疇，如結締組織病等。事實上，結締組織病的病程中，衛強是其病機的關鍵所在，強盛的衛氣不循常道，流散于肌膚、腠理、三焦等處，破壞正常組織，影響相關臟腑生理功能，根據其侵犯部位或病程的不同，表現為類風濕關節炎、系統性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等不同的結締組織病類型。

營弱，指營中陰氣弱，即營養物質的削弱，而營養物質削弱后，人體正氣虛弱，臟腑生理功能不能良好的行使，日久容易產生各種慢性虛損型疾病。間質性肺疾病，可大體歸為中醫學肺痿病范疇，因多種慢性肺系疾病遷延不愈形成，表現為肺葉津枯，營氣不從，故營弱為其基本病機。若人體內原本存在過于強盛的衛氣亦可損傷自身營氣，造成衛強營弱的病理狀態。

在CTD-ILD的病程中，衛強營弱是自身免疫應答異常活化的結局，而衛強與營弱具有陰陽相關的屬性，二者可互為因果，故結締組織病常常與間質性肺疾病相伴而生。

3.3 衛強與營弱互為因果

前已述，衛氣與營氣是一對陰陽的關系，而陰陽之間就必然存在互根、互用、互藏等關系，且在一定情況下可以相互轉換。當外邪侵襲或內臟病變等因素刺激下，人體通過增強衛氣的作用來制約邪氣，而營氣是衛氣的物質基礎，在協助衛氣抗邪的同時，自身的力量也被大大削弱，此為衛強可以導致營弱；若臟腑自身病變導致津液耗傷，則衛氣失去營氣的充養，抗邪能力亦會減弱。因此，衛氣強盛與營氣偏弱二者互為因果。

4 調和營衛法治療結締組織病相關間質性肺病可行性分析

調和營衛的治療方法最早記載于《傷寒論》，張仲景運用桂枝湯及其類方用于治療外感性疾病，開創了調和營衛法的先河。李曉[11]認為調和營衛屬中醫“和法”一類，調和營衛的深層次內涵為實現機體亢害承制、陰平陽秘的動態平衡狀態。

4.1 桂枝白芍藥對

桂枝與白芍是桂枝湯中的核心藥對，發揮調和營衛的關鍵作用。其中桂枝辛、溫，具有發汗解肌，溫通經脈，助陽化氣等作用，可化解衛強之癥；白芍苦、酸、微寒，具有養血調經，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽等作用，可補營氣之弱。桂枝、白芍等量配伍，既營衛同治，邪正兼顧，相輔相成；又散中有收，汗中寓補，相反相成。劉靜等[12]歸納總結桂枝、白芍在不同經方中的角色作用，認為桂枝、白芍核心藥對在方劑配伍中具有調和營衛，調補陰陽等作用。唐菲等[13]通過實驗研究，發現與對照組相比，白芍桂枝配伍組，明顯抑制角叉菜膠組丙二醛含量和彈性蛋白酶含量的升高(P<0.01)，具有統計學意義，因此桂枝白芍藥對可增強中藥復方的抗炎作用。

因此，在CTD-ILD的病程中，衛強營弱的病機占有非常重要的地位，而應用以桂枝、白芍為主要配伍的桂枝湯，化解強盛之衛氣，滋補羸弱之營氣，調和營衛，燮理陰陽，方正對應，切中病機。

4.2 糖皮質激素在結締組織病相關間質性肺疾病中的作用

西醫對CTD-ILD的治療尚缺乏有效措施，現階段臨床中多采用糖皮質激素作為主要治療手段[14-15]。內源性糖皮質激素在生理劑量下可以調節糖、脂肪、蛋白質等物質的代謝，可以參與應激反應，促進人體新陳代謝；外源性糖皮質激素在超生理劑量下給藥，則發揮抗炎，抗免疫，抗休克等作用。田麗等[16]認為內源性糖皮質激素猶如“少火”，外源性糖皮質激素猶如“壯火”，且壯火散氣，少火生氣。糖皮質激素應用在CTD-ILD疾病中，發揮抗免疫的效果，抑制免疫系統過度活化，前已述，CTD-ILD中醫病機中的衛氣強盛與人體免疫系統過度活化高度相似，故筆者認為，糖皮質激素的藥理作用一方面在于抑制人體過強的衛氣；而近年來糖皮質激素已經被證實對組織細胞有直接保護作用，提高細胞對外界環境變化的抵抗能力，且營氣是衛氣的物質來源，故筆者認為，糖皮質激素的這一藥理作用與充養營氣具有一致性，因此，糖皮質激素對CTD-ILD的治療作用，可以通過抑制衛氣和充養營氣兩個方面來實現，亦即調和營氣與衛氣。

4.3 治療經驗

根據CTD-ILD衛強營弱的病機特點，我們用中藥治療該疾病時，常常在辨證選方的基礎上酌加桂枝白芍藥對，散衛氣之強盛，養營氣之羸弱，調和營氣與衛氣，使營衛和諧，疾病向愈。若患者結締組織侵犯較明顯，如關節疼痛癥狀重，出現自身抗體強陽性等，且肺部體征不明顯，則方中桂枝倍于芍藥，更側重于耗散強盛之衛氣，控制結締組織受累狀況；若患者結締組織侵犯不明顯，但咳嗽、憋喘癥狀較甚，或胸部CT出現明顯網格影，則芍藥倍于桂枝，更側重于滋養營氣之羸弱，緩解肺部體征。

5 小結

間質性肺疾病與結締組織病相伴發生，衛強營弱是其病程中重要的中醫病機，衛氣強盛可類比于自身免疫應答亢進，營氣羸弱可類比于自身營養物質匱乏，衛強與營弱又可相互影響。臨床應用桂枝、白芍核心藥對等方法調和營衛，治療CTD-ILD，切中病機，可起到抑制衛氣、扶助營氣的治療目的，臨床具有可行性。糖皮質激素的應用實質上也起到了調和營衛的效應。但是需指出的是，中醫藥調和營衛法在CTD-ILD治療中的應用還不甚廣泛，臨床研究多以小樣本、個人經驗為主，缺乏大樣本多中心前瞻性臨床研究，這可能成為中醫藥工作者下一步研究的方向。