NLRP3在帕金森病中的相關(guān)研究進(jìn)展

丁慶慶， 孔凡叢綜述， 楊 燕，2審校

帕金森病(Parkinson disease,PD)是由于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡及路易小體(Lewybody,LB)的形成而導(dǎo)致的一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病[1]，目前認(rèn)為相關(guān)病因可能與以下因素有關(guān)：氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、α-突觸核蛋白(α-synuclein)的錯(cuò)誤折疊和慢性神經(jīng)炎癥等因素[2,3]。在PD早期，神經(jīng)炎癥將會(huì)逐漸加速疾病的進(jìn)展。有研究表明,在由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病中，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3(Nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three,NLRP3)激活的炎癥小體和小膠質(zhì)細(xì)胞以及釋放的白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)-1β(IL-1β)等炎性細(xì)胞因子起著重要的作用[4]。小鼠模型、PD患者死后尸檢和全基因組關(guān)聯(lián)研究的各種證據(jù)表明，慢性而持久激活的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的無菌性神經(jīng)炎癥是PD進(jìn)展的關(guān)鍵因素[1,5]。

人體的免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線，對維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用。其中炎癥小體是中樞免疫系統(tǒng)中的重要組成成分，在宿主對微生物感染以及內(nèi)源性異常信號的免疫應(yīng)答和信號傳遞過程中起著重要的作用[6]。炎癥小體有3種組成成分：模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)、接頭蛋白凋亡相關(guān)的點(diǎn)狀蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein,ASC)、前活化半胱天冬酶-1(caspase-1)[7]。這3種成分分別對微生物感染或內(nèi)源性異常信號作出反應(yīng)[8]。PRR作為激活炎癥小體的感受器，有多種類型，其中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(Nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor,NLR)是一類可被多種內(nèi)源性或外源性激活物激活的PRRs[9]，目前為止，至少有5種NLR(包括NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7和NLRC4)參與炎性小體的形成[10],與其他炎性小體相比，NLRP3炎性小體與PD的關(guān)系更為密切[11]。越來越多的研究表明NLRP3可能參與帕金森病的發(fā)生發(fā)展過程，本文就NLRP3在帕金森病發(fā)生發(fā)展中的相關(guān)作用作一綜述。

1 NLRP3

NLRP3是存在于小膠質(zhì)細(xì)胞中的一種炎性復(fù)合物[1.7]，在刺激物長時(shí)間存在的情況下，會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的持續(xù)激活，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致NLRP3介導(dǎo)的IL-1β和IL-18的產(chǎn)生，其中IL-1β和IL-18都是強(qiáng)力的促炎細(xì)胞因子[12]。各種各樣的刺激物，如細(xì)菌毒素、三磷酸腺苷和從受損細(xì)胞中釋放的內(nèi)源性蛋白都會(huì)導(dǎo)致NLRP3的激活[13]，激活的NLRP3會(huì)使caspase-1自我蛋白酶解，進(jìn)而剪切IL-1β前體蛋白(pro-IL-1β)使IL-1β成熟而激活成活化狀態(tài)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)進(jìn)一步被放大[1]。除了刺激對NLRP3炎性小體的直接激活作用外，NLRP3受體蛋白的表達(dá)也影響炎性小體的激活。在NLRP3炎癥小體激活的起始階段,低水平的NLRP3不足以激活炎癥小體產(chǎn)生炎癥反應(yīng),但在Toll樣受體(TLR)激動(dòng)劑或某些細(xì)胞因子介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear transcription factor-κB,NF-κB)通路會(huì)促進(jìn)NLRP3炎癥小體和pro-IL-1β的表達(dá),然后導(dǎo)致炎癥小體的激活[1]，激活一系列的炎癥反應(yīng)。

2 NLRP3與帕金森病

目前已有研究表明在PD患者的中腦黑質(zhì)組織中發(fā)現(xiàn)了激活的小膠質(zhì)細(xì)胞以及富含NLRP3的炎性小體的大量增加[3]。許多外源性和內(nèi)源性的有毒物質(zhì)可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，從而促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的丟失以及α-突觸核蛋白的聚集，其中，錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白同時(shí)也是導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活產(chǎn)生神經(jīng)炎癥的重要成分之一[14]。α-突觸核蛋白的聚集是PD的病理機(jī)制之一，α-突觸核蛋白可以由破損的神經(jīng)細(xì)胞釋放到細(xì)胞外成為抗原，激活小膠質(zhì)細(xì)胞[15]。在激活小膠質(zhì)細(xì)胞的過程中，α-突觸核蛋白會(huì)首先被存在于細(xì)胞膜上的TLR識別進(jìn)而激活NF-κB通路,促進(jìn)pro-IL-1β的產(chǎn)生[16]，之后，聚合的α-突觸核蛋白可以作為一個(gè)內(nèi)源性的刺激信號被小膠質(zhì)細(xì)胞捕獲，激活NLRP3 炎癥小體和誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡(又稱炎性壞死)的發(fā)生[17]。激活的含有NLRP3的炎癥小體可以招募并激活caspase-1，caspase-1可以使α-突觸核蛋白變短,使之成為易于聚合的形式，促進(jìn)其聚合[18]，形成致使帕金森病發(fā)生的路易小體。而且caspase-1可以剪切pro-IL-1β促進(jìn)IL-1β的成熟和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，這一過程會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)IL-1β的分泌，成熟的IL-1β被分泌到細(xì)胞外損害多巴胺能神經(jīng)元[19,20]，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的不斷減少，促進(jìn)PD的發(fā)生發(fā)展。其中產(chǎn)生IL-1β是含有NLRP3的炎癥小體激活途徑的最終效應(yīng)[21]。還有研究表明，除了腦內(nèi)NLRP3的激活外，肺內(nèi)NLRP3激活引起的外周炎癥也可將炎癥細(xì)胞滲透到腦內(nèi)，從而擴(kuò)大中樞炎癥反應(yīng)，加重多巴胺能神經(jīng)元的退化[22]。已有研究表明在PD的病理發(fā)展過程中存在NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的IL-1β的分泌和成熟、NLRP3炎癥小體及其下游分子ASC的激活。在經(jīng)神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1， 2， 3， 6-tetrahydropyridin,MPTP)處理的PD小鼠模型中，NLRP3 基因敲除的小鼠與野生型小鼠相比可抑制PD的進(jìn)展[23]，而且在MPTP小鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎性小體的激活對多巴胺能神經(jīng)元的丟失以及運(yùn)動(dòng)功能的缺陷起關(guān)鍵作用，而且應(yīng)用IL-1受體阻斷劑可顯著減輕PD小鼠模型的運(yùn)動(dòng)癥狀[24]。還有研究表明，缺乏NLRP3的小鼠能抵抗由于暴露于魚藤酮而引起的PD的癥狀的進(jìn)展[25]。而且在經(jīng)MPTP誘導(dǎo)的PD模型中，缺乏caspase-1的小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元在一定程度上可以抵抗MPTP的侵襲[26]。不僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了這種情況，PD患者中也發(fā)現(xiàn)了NLRP3在多巴胺能神經(jīng)元中的表達(dá)升高，而且認(rèn)為NLRP3的遺傳變異與PD風(fēng)險(xiǎn)的降低呈顯著相關(guān)[27]。此外，還有研究表明，PD患者腦內(nèi)在多巴胺能丟失的部位存在NLRP3炎性小體的明顯激活的現(xiàn)象，而且在PD患者黑質(zhì)中出現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3炎性小體的組分，包括NLRP3、ASC和效應(yīng)分子caspase-1上調(diào)的現(xiàn)象[1,14]。而且有實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明激活的NLRP3炎癥小體可以導(dǎo)致PD患者的腦脊液和血清中IL-1β水平的顯著升高[28,29]。上述結(jié)果表明，NLRP3與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3 NLRP3是PD的治療靶點(diǎn)

目前臨床上治療PD的方法主要是通過增加腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的含量或者使用多巴胺能受體激動(dòng)劑，然而，神經(jīng)炎癥作為PD病程發(fā)生發(fā)展的重要因素，也可以在將來作為潛在的治療靶點(diǎn)，減輕由神經(jīng)炎癥造成的多巴胺能神經(jīng)元的損傷，從根本上減緩PD的進(jìn)展。目前通過干預(yù)NLRP3炎癥小體通路來緩解神經(jīng)炎癥作為PD新的治療靶點(diǎn)已被廣泛的關(guān)注和認(rèn)識，例如通過一些化合物的使用影響NLRP3炎癥小體通路中不同分子的水平來發(fā)揮抗炎作用，這些化合物的使用可以改善帕金森病的癥狀，并在一定程度上起到神經(jīng)保護(hù)作用[30]。

4 小結(jié)與展望

NLRP3炎癥小體的激活在PD的發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用,通過干預(yù)NLRP3炎性小體及其相關(guān)分子的作用途徑可能會(huì)成為PD一種新的治療方式。但是對于NLRP3是如何直接調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的過程還尚不清楚，未來的研究可著重探索NLRP3炎性小體及其下游的激活途徑，并確定這一過程中各因子在PD中的作用[31]。期望通過對該病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究找到PD新的治療策略，從根本上減緩或者阻斷病情的進(jìn)展。