患者報(bào)告結(jié)局在藥物不良事件報(bào)告中的應(yīng)用進(jìn)展

杜玫潔，王大遒，王愛平

藥物不良事件(Adverse Drug Events，ADE)被定義為由于使用藥物造成的傷害[1-2]，是患者出院后最常見的不良事件類型[3]。ADE主要包括藥物不良影響和藥物不良反應(yīng)(Adverse Drug Reactions，ADR)[4]。ADE的發(fā)生可給患者及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，如導(dǎo)致入院、延長(zhǎng)住院時(shí)間、患者死亡，增加醫(yī)療花費(fèi)[5-7]等。在藥物治療過程中，盡早發(fā)現(xiàn)并報(bào)告ADE是至關(guān)重要的。但在非住院環(huán)境下發(fā)生的及未引起嚴(yán)重后果的ADE，往往被低估或忽略，錯(cuò)過最佳處理時(shí)機(jī)，從而對(duì)個(gè)體造成嚴(yán)重影響[8]。近年來，ADE的報(bào)告形式也呈現(xiàn)多樣化，從最初只能由醫(yī)療專業(yè)人員向國(guó)家相關(guān)機(jī)構(gòu)報(bào)告的形式，過渡到患者參與ADE報(bào)告。患者報(bào)告ADE描述了不同的藥物和系統(tǒng)器官類別，重點(diǎn)在于對(duì)日常生活影響的嚴(yán)重程度，補(bǔ)充了醫(yī)療專業(yè)人員上報(bào)的信息[9]。在藥物臨床試驗(yàn)中研究者們雖然可以通過體檢或測(cè)試確定某些不良事件，但該過程很大程度上依賴于試驗(yàn)參與者的報(bào)告來檢測(cè)主觀癥狀，而試驗(yàn)參與者是唯一的信息來源[10]。患者報(bào)告結(jié)局(Patient-Reported Outcomes，PROs)是來自患者對(duì)自身健康狀態(tài)的主觀評(píng)價(jià)，這些評(píng)價(jià)直接反映患者對(duì)自身癥狀的感知、對(duì)治療過程及效果的體驗(yàn)[11-12]。本綜述主要針對(duì)患者報(bào)告ADE工具及上報(bào)系統(tǒng)做一匯總，旨在更好地促進(jìn)患者報(bào)告結(jié)局在ADE報(bào)告中的應(yīng)用，提高患者疾病治療參與度。

1 患者報(bào)告ADE的工具

患者報(bào)告ADE工具主要指研究者在獲取患者發(fā)生ADE相關(guān)信息時(shí)所采用或研制的調(diào)查工具，患者通過該工具回憶自己在某一藥物治療時(shí)間段內(nèi)發(fā)生的與所用藥物可能相關(guān)的不良事件。目前患者報(bào)告ADE工具可分為A(開放式問題)、B(癥狀清單)、C(藥物與癥狀的因果關(guān)系判斷)三大類。不同的研究者對(duì)三個(gè)部分的取舍及側(cè)重點(diǎn)不同。

1.1以開放式問題為主的工具 1992年，Chrischilles等[13]在美國(guó)老年人流行病學(xué)研究項(xiàng)目中，首次使用以開放式問題為主的患者報(bào)告ADE工具調(diào)查社區(qū)老年人，并于2009年再次使用該工具調(diào)查老年人[14]。該工具詢問患者在過去1年內(nèi)是否經(jīng)歷過與所用的藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，經(jīng)歷過的患者會(huì)被進(jìn)一步詢問相關(guān)藥物信息及對(duì)藥物存在的疑問、是否與醫(yī)生討論過該不適癥狀。與醫(yī)生進(jìn)行過討論的患者會(huì)進(jìn)一步被詢問是否做了任何實(shí)驗(yàn)室測(cè)試、醫(yī)生是否告知患者繼續(xù)像以前一樣服用藥物、是否告知停止服用藥物(若是，醫(yī)生是否開了另一種藥物來代替停掉的藥物)、醫(yī)生是否通過各種方式更改處方、是否開了其他藥物來治療不良反應(yīng)、是否告知患者去做任何其他事情來治療不良反應(yīng)。文獻(xiàn)中未提及如何檢驗(yàn)該方法有效性及準(zhǔn)確性，但研究者將患者上報(bào)的ADR按照器官系統(tǒng)進(jìn)行編碼和分組，且每個(gè)對(duì)應(yīng)的藥物-ADR由1名研究者參考相關(guān)資料進(jìn)行評(píng)估，以確定患者報(bào)告的癥狀是否是所涉及藥物的已知不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)94%患者報(bào)告的ADE可以在參考資料中找到，且為了驗(yàn)證該評(píng)估程序的可靠性，另1名研究者獨(dú)立地重新評(píng)估了10%的ADR報(bào)告隨機(jī)樣本，結(jié)果顯示兩項(xiàng)評(píng)估的一致性為93%，可見通過該方法獲得患者報(bào)告ADR信息的有效性及準(zhǔn)確性。且該工具在2010年被Lund等[15]用來調(diào)查退伍老兵報(bào)告的ADE信息，但將回憶時(shí)限變成了3個(gè)月。3個(gè)月與1年相比，更便于調(diào)查對(duì)象準(zhǔn)確回憶經(jīng)歷過的任何疑似ADE癥狀，減少回憶偏倚，但存在另一風(fēng)險(xiǎn)是患者報(bào)告ADE的陽性率下降。開放式問題更有利于收集個(gè)體特異性信息，故以開放式問題為主的患者報(bào)告ADE工具有利于提高癥狀相關(guān)資料的具體性及全面性，但該形式過多地依賴于患者的記憶能力，容易造成回憶偏倚；且收集的資料缺乏藥物與癥狀的因果關(guān)系判斷依據(jù)，可能會(huì)影響ADE的準(zhǔn)確性。

1.2以開放式問題與癥狀清單結(jié)合為主的工具 De Smedt等[16]在2009年用于調(diào)查慢性心力衰竭患者感知到的ADE。開放式問題為“是否經(jīng)歷過與藥物有關(guān)的任何不良反應(yīng)(是/否)”；癥狀清單共包括10個(gè)疑似ADE的癥狀，詢問患者是否經(jīng)歷過癥狀清單上的任一癥狀或其他未列入清單的癥狀。De Smedt在2010年[17]和2011年[18]發(fā)表的文獻(xiàn)中再次使用該工具，但對(duì)開放式問題的回憶時(shí)限進(jìn)行了界定，2010年將時(shí)間界定為“上次會(huì)面后”，而2011年則為“過去4周”。癥狀清單內(nèi)容方面，2010年和2011年根據(jù)之前的研究結(jié)果和心力衰竭患者經(jīng)常出現(xiàn)的癥狀對(duì)癥狀清單進(jìn)行了豐富，2010年癥狀清單增加到15個(gè)，2011年則增加到28個(gè)。De Smedt等[16]在2009年的研究中以收集的患者藥物治療信息為基礎(chǔ)，依據(jù)《荷蘭藥物綱要》中記載的相關(guān)藥物不良反應(yīng)將患者報(bào)告的癥狀分為“潛在相關(guān)ADE”及“不太可能ADE”，最終患者報(bào)告的186個(gè)癥狀有85%被認(rèn)定為“潛在相關(guān)ADE”。但該研究者對(duì)該種判定方法及判定流程的科學(xué)性及可靠性及該工具的信效度檢驗(yàn)未進(jìn)行闡述。2011年該研究者開始重視患者對(duì)經(jīng)歷的癥狀進(jìn)行的分組結(jié)果(疾病引起/藥物引起)[18]。該工具在開放式問題的基礎(chǔ)上，加以特殊群體常見癥狀清單，該清單在調(diào)查過程中可對(duì)患者起到提醒作用，一定程度上減少回憶偏倚、提高報(bào)告率，但缺乏藥物與癥狀之間因果判斷的依據(jù)。

1.3以癥狀清單與因果關(guān)系判斷結(jié)合為主的工具

1.3.1de Vries等[19-20]報(bào)道的患者報(bào)告ADE工具 主要內(nèi)容包括癥狀清單及探討患者報(bào)告的潛在ADE本質(zhì)及因果關(guān)系相關(guān)問題，該研究者將回憶時(shí)限界定在過去4周內(nèi)。研究者從常見不良事件角度出發(fā)盡可能多地收集ADE信息，使用患者易于理解的方式闡述癥狀，并對(duì)癥狀進(jìn)行分類，形成包含16個(gè)類別、252個(gè)癥狀的癥狀清單。對(duì)于患者報(bào)告的每個(gè)疑似ADE癥狀都要詢問有關(guān)藥物與癥狀的因果關(guān)系的14個(gè)問題，該問題主要獲取以下信息：癥狀的特征(如持續(xù)時(shí)間、頻率、嚴(yán)重度等)，該癥狀對(duì)日常生活的影響，患者對(duì)相關(guān)藥物的利益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及患者對(duì)癥狀與相關(guān)藥物之間關(guān)系的因果判斷等。3/4的患者認(rèn)為該問卷易于使用、重測(cè)信度可接受但所獲得的ADE的特異性水平較低，結(jié)構(gòu)效度足夠用來報(bào)告任何ADE，但同時(shí)效度僅被部分證實(shí)。

1.3.2Schoenmakers等[8]報(bào)道的患者報(bào)告ADE工具 Schoenmakers等[8]從患者常用藥的不良反應(yīng)出發(fā)，并根據(jù)其出現(xiàn)的頻率及相關(guān)藥物的數(shù)量進(jìn)行計(jì)分，對(duì)常見癥狀進(jìn)行篩選，最終形成的癥狀清單包括22個(gè)最常見的癥狀(如食欲改變、惡心嘔吐、腹部疼痛等)。對(duì)患者報(bào)告的每個(gè)疑似ADE的癥狀詢問“是否能將該癥狀與正在使用的某種藥物聯(lián)系起來”以獲取患者報(bào)告的ADE-癥狀因果關(guān)系。最終問卷由社區(qū)藥師進(jìn)行調(diào)查，詢問患者在過去1個(gè)月是否經(jīng)歷過癥狀清單中包含的癥狀(是/否)，認(rèn)為與該癥狀是否與其正在使用的某種藥物有關(guān)(是、可能、不是)，一旦回答是與某種藥物有關(guān)，則認(rèn)為該癥狀為藥物相關(guān)癥狀。將最終的藥物相關(guān)癥狀與產(chǎn)品特性總結(jié)中的信息進(jìn)行對(duì)比及統(tǒng)計(jì)分析以檢驗(yàn)問卷的有效性，結(jié)果59.4%的患者報(bào)告至少有1種癥狀與使用藥物產(chǎn)品特性總結(jié)中列出的“非常常見”不良反應(yīng)相對(duì)應(yīng)。

1.3.3Jarernsiripornkull等[21]報(bào)道的患者報(bào)告ADE工具 2002年，Jarernsiripornkul等[21]將研究重點(diǎn)放到在過去1年內(nèi)使用過新上市藥物(9種目標(biāo)藥物)的人群，調(diào)查該部分人群在過去1年內(nèi)是否經(jīng)歷過與藥物有關(guān)的不適癥狀。該工具包括具有18個(gè)癥狀類別(如皮膚、毛發(fā)或指/趾甲、肌肉/骨骼/關(guān)節(jié)、頭部等)、84個(gè)癥狀的癥狀清單以及癥狀與藥物的因果關(guān)系判斷問題，問題的內(nèi)容強(qiáng)調(diào)患者是否因該癥狀產(chǎn)生任何與醫(yī)生的接觸，及是否停止使用該藥物、停藥的原因及停藥后反應(yīng)。對(duì)于獲取的患者報(bào)告的癥狀，由1名研究者進(jìn)行分類，分為4個(gè)類型(很可能為ADR、可能為ADR、不太可能為ADR、之前未歸因于目標(biāo)藥物且不能歸因于其他藥物或疾病狀態(tài)的癥狀)。將分類結(jié)果與1名具有豐富經(jīng)驗(yàn)的藥師根據(jù)同一分類標(biāo)準(zhǔn)的分類結(jié)果進(jìn)行對(duì)比以確保研究者分類結(jié)果的準(zhǔn)確性。該研究未對(duì)該工具的信效度進(jìn)行檢驗(yàn)，但Ja-rernsiripornkul等于2016年[22]和2018年[23]發(fā)表了對(duì)患者報(bào)告ADE的信心及能力的調(diào)查結(jié)果，在該2項(xiàng)研究中呈現(xiàn)了評(píng)估患者對(duì)疑似ADE癥狀進(jìn)行因果判斷能力的問卷研制及檢驗(yàn)過程。最終研制出具有良好信效度的問卷，以促進(jìn)患者對(duì)疑似癥狀進(jìn)行因果判斷以增強(qiáng)自己認(rèn)為該癥狀為ADR的信心。以上研究結(jié)果更是證實(shí)了患者報(bào)告結(jié)局在報(bào)告ADE中使用的可行性及科學(xué)性。

以上3種患者報(bào)告ADE工具均由癥狀清單和癥狀與藥物因果關(guān)系判斷相關(guān)問題組成。癥狀清單的形成大都以該國(guó)家內(nèi)某特殊人群常見不良癥狀為基礎(chǔ)，經(jīng)過嚴(yán)格篩選而形成，研究過程較嚴(yán)謹(jǐn)且形成的癥狀清單內(nèi)容豐富，形式易于調(diào)查；藥物與癥狀之間因果判斷相關(guān)問題強(qiáng)調(diào)患者對(duì)癥狀的主觀判斷結(jié)果，同時(shí)由專業(yè)人員進(jìn)行二次評(píng)估，保證了判斷結(jié)果的準(zhǔn)確性。但由于人群、用藥及國(guó)情不同等導(dǎo)致癥狀清單和因果判斷形式、內(nèi)容都存在差異，但總的來說，該類工具無論在內(nèi)容還是形式上都更利于收集患者報(bào)告的癥狀信息并進(jìn)行科學(xué)的因果判斷，更有利于提高患者報(bào)告結(jié)局在ADE報(bào)告中的可行性及嚴(yán)謹(jǐn)性。

1.4以開放式問題、癥狀清單與因果關(guān)系判斷結(jié)合為主的工具 Cahir等[24]將開放式問題、癥狀清單及因果關(guān)系判斷結(jié)合在一起用來詢問患者報(bào)告的ADE信息。詢問過程分為三步：①開放式問題詢問過去6個(gè)月患者是否經(jīng)歷過與所用藥物相關(guān)的癥狀；②根據(jù)癥狀清單仔細(xì)詢問每個(gè)癥狀是否出現(xiàn)，該癥狀清單包括按生理系統(tǒng)分類的74個(gè)癥狀；③根據(jù)出現(xiàn)的癥狀詢問7個(gè)用來進(jìn)行因果判斷的問題，該問題主要用來調(diào)查該癥狀的特質(zhì)、影響及是否因該癥狀與醫(yī)生進(jìn)行過討論或?qū)е聡?yán)重醫(yī)療后果。將患者對(duì)每種癥狀的主觀分類結(jié)果與由2名家庭醫(yī)生對(duì)每個(gè)癥狀的客觀分類結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，以進(jìn)行工具的測(cè)量學(xué)檢驗(yàn)，計(jì)算結(jié)果顯示該問卷的準(zhǔn)確度為75%，敏感性為29%，特異性為93%，故該問卷具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，能夠用來區(qū)分ADE和疾病導(dǎo)致的癥狀。該工具以開放式問題作為調(diào)查切入點(diǎn)，進(jìn)而根據(jù)癥狀清單中列舉的詳細(xì)癥狀進(jìn)行排查，最后對(duì)患者經(jīng)歷過的癥狀進(jìn)行與藥物因果關(guān)系的判斷，調(diào)查內(nèi)容豐富且邏輯性強(qiáng)，調(diào)查形式易于患者接受，既能全面獲取患者經(jīng)歷過的癥狀信息，又能根據(jù)因果判斷問題進(jìn)行專業(yè)化判斷，在保證信息收集充足的同時(shí)提高了ADE判斷的科學(xué)性。

2 患者報(bào)告ADE系統(tǒng)的應(yīng)用進(jìn)展

目前應(yīng)用患者報(bào)告ADE系統(tǒng)的多為歐美國(guó)家相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如澳大利亞藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)委員會(huì)、丹麥藥品管理局、荷蘭藥物警戒中心等，我國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)尚未開通患者直接上報(bào)途徑。澳大利亞藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)委員會(huì)成立于1970年，由藥學(xué)專家構(gòu)成，澳大利亞政府鼓勵(lì)并號(hào)召患者/消費(fèi)者向其報(bào)告可疑的ADE，所報(bào)告的可疑ADE必須包括：報(bào)告者的個(gè)人信息、對(duì)ADE的具體描述(如何時(shí)發(fā)生、發(fā)生過程、感知到的具體癥狀、是否采取措施以及造成的后果)、任何可能引起ADE的可疑藥物等。上報(bào)信息將由專業(yè)人員進(jìn)行復(fù)查，以鑒別及確認(rèn)來自于患者/消費(fèi)者的ADE。丹麥藥品管理局的患者/消費(fèi)者報(bào)告ADE系統(tǒng)于2003年開始使用，患者/消費(fèi)者可根據(jù)填寫提示直接在藥品管理局網(wǎng)站填寫不良事件上報(bào)電子表格或者選擇打印或機(jī)構(gòu)郵寄方式填寫紙質(zhì)版表格并寄回丹麥藥品管理局，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)患者/消費(fèi)者上報(bào)信息進(jìn)行分析與處理。荷蘭藥物警戒中心于2003年開始使用患者報(bào)告ADE系統(tǒng)，內(nèi)容要求及處理方式與上述類似。近年來，由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院牽頭研制的患者自我報(bào)告結(jié)局測(cè)量信息系統(tǒng)得到了越來越多研究者的關(guān)注，該系統(tǒng)是癥狀和生活質(zhì)量的自我測(cè)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)化工具系統(tǒng)，可用來收集患者自我報(bào)告的生理、心理和社會(huì)健康方面的信息，也可用來報(bào)告患者的某些負(fù)性結(jié)局[25]，如ADE。

3 小結(jié)

越來越多的學(xué)者意識(shí)到患者在ADE報(bào)告中的作用，并研發(fā)適用于患者報(bào)告的工具，但工具的研制及檢驗(yàn)過程缺乏一定的規(guī)范性，導(dǎo)致研制出的工具推廣性及實(shí)用性受限。且國(guó)內(nèi)目前對(duì)患者報(bào)告結(jié)局的研究及應(yīng)用處于起步階段，尚缺乏可在我國(guó)推廣應(yīng)用的患者報(bào)告ADE工具，且我國(guó)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)也尚未向患者開通直接上報(bào)途徑。患者是臨床療效評(píng)價(jià)必不可少的主體，特別是對(duì)于不適癥狀的感受與評(píng)價(jià)，某些不適癥狀只能通過患者本人進(jìn)行主觀報(bào)告后，醫(yī)療專業(yè)人員才可采取針對(duì)措施進(jìn)行干預(yù)。為了更好地聆聽來自患者的聲音、重視患者體驗(yàn)，應(yīng)加強(qiáng)患者報(bào)告結(jié)局在ADE監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用，重視來自患者報(bào)告的不適癥狀信息，并進(jìn)行科學(xué)化的藥物與癥狀的因果判斷，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者在藥物治療過程中發(fā)生的ADE，并采取針對(duì)性措施進(jìn)行干預(yù)，以減少ADE的發(fā)生，保證藥物治療效果，提高患者疾病治療參與度。