慢性腎炎的中藥治療進展

許 晴，徐 勤

(桂林醫學院藥學院，廣西 桂林 541199)

慢性原發性腎小球腎炎(chronic primary glomerulonephritis，CPGN)是一種原發于腎小球的免疫性炎癥性疾病，又稱慢性腎炎，25%～50%的患者在確診后20年內發展為終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)，其發病率與地區和種族有關，其中亞洲的發病率占腎小球疾病的60%[1-2]。腎炎患者大多表現為血尿伴輕度蛋白尿，與腎小球的功能息息相關[3]。臨床首選治療慢性腎炎的西醫藥物為血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物，以及一些激素及細胞毒性藥物，通常以改善或緩解臨床癥狀以及防治嚴重并發癥為主要目的，但長期服用西藥毒副作用較大，常會造成患者水、脂質代謝異常及影響人體免疫機制等[4]。而中醫藥治療慢性腎炎顯示出一定的優勢，且無嚴重的毒副作用。筆者從抗纖維化、抗炎、抗氧化應激、調節代謝等方面對中藥及復方制劑在腎炎治療中的作用與機制作一綜述。

1 中醫理論

中醫認為，慢性腎炎表現為本虛標實，虛實相兼的病機特點。現代諸多醫家學者對慢性腎小球腎炎有獨特的治療理念。張大寧[5]認為慢性腎炎的基本病機為“腎虛血瘀”，腎虛是本，血瘀是標；腎虛為因，血瘀是果，并提出通過補腎促進活血，應用活血加強補腎，兩者有機結合起來，達到改善腎虛血瘀的目的。楊霓芝[6]認為“氣虛血瘀”是本病的基本病機，其中氣虛為本，血瘀為標，進而提出益氣活血法，并研制院內制劑“三芪口服液”(又稱通脈口服液)，取得了較好的療效。朱良春[7]認為慢性腎炎的病位主要在腎，正虛以腎虛為主。腎虛是發病之本，而腎陽虛衰是其發病的根本內在原因，遂提出“溫振腎陽”的基本方法。

2 中藥干預慢性腎炎的靶點及機制

腎炎作為一種炎癥性疾病，在致病因素刺激下可以激活多種細胞炎性因子及信號傳導通路，導致疾病的發生發展。越來越多的學者探索單味中藥、中藥復方及其提取物治療腎炎的作用與機制。

2.1 抑制炎癥介質

2.1.1 抑制NF-κB相關通路 核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)參與調節免疫反應、炎癥和腫瘤發生等相關基因的表達[8]，活化的NF-κB進入細胞核后會刺激黏附分子、趨化因子、炎性細胞因子和其他與炎癥和增殖相關基因的轉錄，誘導炎癥反應，導致腎臟損害及腎纖維化，并介導AGEs/RAGE、NLRP3和PI3K/AKT等信號通路，作為炎癥信號共同的效應分子使各通路間相互影響[9]。

晚期糖基化終產物(advanced glycation end-products，AGEs)是通過激活晚期糖基化終末產物受體(the receptor for advanced glycation end-products，RAGE)信號級聯導致組織損傷和炎癥的發生，這也與NF-κB通路相關[10]。例如，Wu[11]發現，真武湯通過抑制AGEs/RAGE/NF-κB信號通路，減輕病理腎損傷，減少炎癥介質(TNF-α、IL-1β、IL-6)的釋放，從而減輕腎炎。

核苷酸結合域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體作為固有免疫的重要組分，而NF-κB的活化可誘導NLRP3的合成和積累，促進IL-1β和IL-18分泌，誘導全身炎癥的發生，從而進一步激活NF-κB途徑[12]。例如，Liu[13]發現真武湯能抑制腎炎大鼠NLRP3的表達，并且對NLRP3炎癥體的抑制伴隨著NF-κB通路的活性下調，能明顯改善腎炎大鼠的腎損害。同樣，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號通路也可增強NF-κB表達，調節IL-1、IL-6、ICAM-1的表達。例如，Lu[14]發現高良姜素可通過降低TNF-α、IL-1β和IL-18的表達，可有效抑制NF-κB、PI3K/AKT和NLRP3信號通路的激活，從而達到改善腎病炎癥的作用。

2.1.2 抑制細胞因子相關通路抗炎 信號傳導與轉錄激活因子3(STAT 3)對炎癥反應發揮重要調控作用，主要參與IL-6和IL-10的信號傳遞。黃志敏等[15]研究表明，三七注射液通過阻斷蛋白酪氨酸激酶/信號轉導轉錄激活因子(JAK/STAT)信號通路，下調p-STAT3 蛋白表達，上調IL-10的表達以及下調IL-6的表達，從而抑制腎臟炎癥。

FOS在腎組織炎癥中也同樣發揮重要作用，FOS基因家族編碼亮氨酸拉鏈蛋白，可以與JUN家族的蛋白形成二聚體，形成轉錄因子復合物AP-1，從而調節IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和ICAM-1的表達。秦秀娟等[16]研究發現，芪藤消濁顆粒可顯著降低大鼠腎臟組織中LBP mRNA和蛋白水平的表達，LPS/LBP/CD14 三聯復合物減少，可抑制胞內信號轉導，活化靶細胞，減少炎癥前細胞因子和免疫調節因子釋放，抑制腎臟組織中LBP/CD14/FOS信號通路表達，減輕腎炎作用。

2.2 抑制促纖維化因子

轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGFβ1)作為促纖維化的關鍵細胞因子，當與受體結合時，Smad2和Smad3被磷酸化后與Smad4結合，復合物轉移到細胞核中，調節在腎纖維化中發揮致病作用的靶基因轉錄[17]。趙靜[18]發現人參皂苷Rg1可抑制炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達，起到抗炎作用，同時升高腎小球系膜炎癥細胞TGF-β1、p-Smad2/3的表達，說明其可能是通過干預TGF-β/Smad信號通路來起到改善腎炎作用。Zhao 等[19]發現腎炎模型大鼠出現蛋白尿，腎臟病理損害和纖維化，但益腎化瘀顆粒能改善大鼠的異常行為和生化指標，并可下調大鼠腎組織TGF-β1、磷酸化Smad2/3/4的表達，達到抑制信號通路與減緩腎炎的作用，其機制可能與抑制TGF-β/Smad信號通路有關。柴桂芳[20]發現車前草的脂肪油和多糖組分可以降低腎炎大鼠血液和腎臟中TGF-β1和TNF-α表達水平。

2.3 抑制氧化應激相關通路

氧化應激會導致氧化和抗氧化系統失衡，進而導致腎臟組織一系列病理損害，促進腎炎發展，介導 NF-κB 信號活化，同時調控多種炎癥因子和細胞因子的表達。其中，胞外信號調節激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)通路均對NF-κB起調節作用。

在ERK通路中ERK 1/2通過磷酸化修飾而成p-ERK 1/2，通過調節NF-κB、MCP-1等細胞因子的表達參與腎小球硬化和ECM的積聚。而PPARγ通過抑制NF-κB的信號轉導和激活，從而進一步抑制某些腎臟疾病中促炎介質和細胞因子的產生[21]。Geng等[22]發現神華片抑制腎小球系膜細胞增殖，其防止腎損傷的作用與下調p-ERK 1/2活性有關。丁曉歡等[23]發現，芪薊腎康湯通過調節系膜細胞ERK1/2、pERK1/2，可防治腎小球硬化，中藥干預72 h后的作用效果優于西藥，提示中藥遠期療效更優。說明中醫藥不良反應小、遠期療效好的優勢，在急慢性腎臟疾病治療中有較好的治療作用。此外，Liu 等[24]發現真武湯可以抑制NF-κB和IκBα的磷酸化，同時上調PPARγ，減輕腎炎大鼠足細胞損傷，減輕腎臟病理損害，可能是通過PPARγ/NF-κB途徑起調節作用。朋紅霞[25]發現，參地顆粒可以降低Ms PGN腎炎大鼠血清ROS、MDA水平，同時降低其腎臟NF-κBp65、MCP-1、FN，說明參地顆粒可能是通過抑制氧化應激相關的NF-κB信號通路來保護腎臟。

目前，西醫藥物治療慢性腎炎還存在較大的毒性和不良反應，因此，探討中藥治療慢性腎炎具有重要意義。單味中藥及其提純物、中藥復方及其有效成分治療慢性腎炎取得良好效果，圍繞炎癥、氧化應激和纖維化等通路進行了廣泛深入研究，發現中藥干預是從整體調節出發，利用中藥多途徑、多層次和多靶點的作用特點，在控制腎臟的免疫炎癥反應、抗纖維化、減少腎臟損害等方面都具有其特定優勢。