顱腦損傷后意識障礙的無創神經調控治療進展

林友益 陳善佳 宋海燕

廈門市第五醫院，福建 廈門 361101

創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)又稱腦外傷(brain damage，BD)，是指因外力(撞擊、加減速運動、穿透傷等)作用于頭顱部所造成的腦部損傷，根據外傷后腦組織是否與外界相通，又分為開放性顱腦損傷和閉合性顱腦損傷。隨著我國經濟的高速發展，在交通及建筑領域所致的意外事故明顯增加，其中以交通事故和高處墜落傷最多見。DEWAN等[1]流行病學調查估計，全世界每年約6 900萬患者遭受創傷性顱腦損傷，預計到2020年其發病率還會繼續增加。顱腦損傷是一種發病率高、病死率高及致殘率高的疾病，而隨著現代急診及重癥醫學水平的不斷發展，臨床診療技術的逐步提高，對腦外傷患者的搶救成功率明顯上升，病死率顯著下降，但其存活后常遺留不同程度的意識障礙，如昏迷、持續性植物狀態、最小意識狀態等。而處于意識障礙的患者極易出現諸如肺部感染、泌尿系感染、營養不良、關節攣縮及皮膚壓瘡等并發癥，不但給護理人員帶來困難，長期住院也給患者家庭帶來巨大的心理和經濟負擔，對趨于緊張的公共醫療資源更是帶來沉重的壓力。

創傷性顱腦損傷遺留的意識障礙的促醒治療仍是目前神經康復科醫生乃至全社會關注的熱點與難點。對意識障礙患者進行促醒治療，改善其日常生活功能障礙，努力重返家庭及社會，具有重要的經濟和社會意義。

1 意識障礙的定義與區別

意識障礙(disorders of consciousness，DOC)是對患者意識受抑制的醫學狀態的總稱[2]，其國際分類主要包括閉鎖綜合征、最小意識狀態、植物狀態、長期昏迷和腦死亡5個部分[3]。本文所述意識障礙主要指昏迷、植物狀態及最小意識狀態。

昏迷(coma)屬于嚴重意識障礙的一種，是由多種病因引起的高級神經中樞結構與功能活動均處于廣泛抑制狀態，無覺醒和意識、不能自發睜眼、無有目的的自主活動及不能被各種強刺激喚醒是其主要特征。植物狀態(vegetative state，VS)屬于一種特殊的意識障礙，是由多種病因所致的彌漫性皮層受損而皮層下結構部分受損或保持完好，能主動睜眼，存在睡眠-醒覺周期，認知功能完全喪失及無自我或環境意識是其主要表現。VS按持續時間可以分為暫時性和長期性，長期性植物狀態又稱為持續性植物狀態(persistent vegetative state，PVS)。根據修訂后的中國南京標準2011年修訂版：無論是外傷性或非外傷性，植物狀態持續1個月以上者即可診斷為PVS。昏迷易與持續性植物狀態混淆，兩者的主要區別在于[4]：前者是腦干上行網狀激活系統處于抑制狀態，主要表現為不能自發睜眼、無意識內容和覺醒水平、無睡眠-醒覺周期；而后者是彌漫性大腦皮層受損害，丘腦下部及腦干功能基本保存，臨床表現為能自動睜眼、有睡眠-醒覺周期，認知功能喪失及無意識活動。根據GIACINO[5]的定義，最小意識狀態(minimally consciousness state，MCS)是一種特殊的意識狀態，患者雖然表現為存在嚴重的意識改變，但其行為活動證明其對自身及周圍環境具有很小但明確的認知。MCS從昏迷、VS發展而來，又不同于其表現，存在部分意識，表現為能遵從簡單的指令、可以用姿勢或語言來回答是或否、發出可被理解的語言及有目的性的行為[6]。MCS可以作為一種過渡性狀態存在，反映出在VS之后意識的改善。

2 意識障礙的無創神經調控治療

目前，臨床對顱腦損傷意識障礙患者的治療方法雖然很多，包括促醒藥物(多巴胺類、膽堿能類、神經營養類及精神興奮劑)、高壓氧治療、針刺療法以及康復治療等，但是治療效果并不顯著。而隨著科學技術的發展及現代醫學的進步，神經調控技術(neuromodulatory)在意識障礙的治療應用日益增多。神經調控技術是一種通過影響中樞神經系統、周圍神經系統以及自主神經系統的神經元或神經信號傳導以發揮興奮、抑制或調節作用，來提高神經功能的治療技術，最終目的是為改善患者的功能障礙及提高生活質量。神經調控技術根據是否進行有創性操作(穿刺、手術植入等)，又分為有創性和無創性兩大類。其中，有創神經調控技術(Invasive Brain Stimulation，IBS)主要包括脊髓電刺激和腦深部電刺激，雖在治療過程中取得一定的療效，但是也存在明顯缺點，如技術要求高不適合推廣，治療費昂貴且具有創傷性[7]。所以近年來，無創神經調控技術(Non-Invasive Brain Stimulation，NIBS)越來越受到神經科學和康復醫學領域的重視，相關研究亦揭示了部分大腦結構或者神經元活動與認知之間的相關性[8]。目前研究最多的無創神經調控技術主要包括經顱直流電刺激和重復經顱磁刺激。本文就該技術在顱腦損傷后意識障礙中的應用及取得的一些成效，綜述如下。

2.1經顱直流電刺激(transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS)tDCS是一種非侵入性腦刺激手段，通過2個電極置于頭皮，以恒定、低強度直流電(1～2 mA)作用于大腦皮質，達到調節皮層神經元活動的作用[9]。研究表明，陽極刺激可引起臨近神經元胞體或樹突的神經元放電增加，起到興奮的作用；相反的，陰極刺激可引起神經元放電減少，引起興奮性降低[10]。tDCS原先主要應用于腦卒中后認知障礙、阿爾茨海默癥及抑郁癥等疾病。近年來有學者[11-12]將tDCS應用于MCS患者的促醒治療，發現其能提高改良昏迷恢復量表(coma recovery scale-revised，CRS-R)評分，改善其意識狀態水平，認為作用機制可能與陽極興奮大腦皮質有關。BAI等[13]基于經顱磁刺激同步腦電圖的研究則為該猜測提供電生理依據，研究結果顯示，tDCS治療可以有效調節DOC患者的皮層興奮性(腦電圖的改變)。MARTENS等[14]通過對tDCS臨床試驗的回顧性研究發現，左側背外側前額葉皮層(dorso lateral prefrontal cortex，DLPFC)似乎是提高DOC患者行為反應的最重要靶點。而WU等[15]最新研究則證實了這種觀點，其將患者隨機分為左側陽極tDCS，右側陽極tDCS及假刺激組，結果左側陽極tDCS組更能有效調節皮層興奮性，但仍需更多大樣本研究來確認。而趙敬璞等[16]研究則表明，tDCS能對靜息態腦功能連接產生顯著影響，經治療后雙側大腦半球的感覺運動網絡、左側額頂網絡及意識水平相關的默認網絡關鍵節點(右側楔前葉)功能連接強度增強。雖然在MCS患者中已經證實了tDCS方案的一些有益結果，然而，這些報告仍是小樣本研究的初步結果，其結果衡量標準不一，包括臨床或功能連接變量[17]，仍需要進一步的研究來確定tDCS對DOC患者不同靶點的長期治療效果。

2.2重復經顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)重復經顱磁刺激是近年來興起的一種無創治療方法，是在經顱磁刺激技術基礎上發展起來的神經調控技術[18]。其工作原理是通過磁信號無衰減地透過顱骨，由時變磁場誘發出感應電場，在皮層上產生感應電流，使細胞膜去極化，達到興奮大腦皮質的作用[19]。對于rTMS的研究最早多集中在抑郁癥以及慢性失眠等神經心理疾病的治療中，但近些年相關研究發現，rTMS在意識障礙的康復促醒治療中亦具有一定療效。研究表明，大腦皮質對不同頻率的rTMS產生不同程度的變化，高頻(≥5 Hz)rTMS可使大腦皮質興奮，低頻(≤0.5 Hz)則使其受抑制，認為介導大腦半球興奮性改變的潛在機制可能與頻率相關。XIA等[20]在高頻rTMS對DOC的神經調控治療做了積極的嘗試，其研究中16例應用10 Hz rTMS治療(左側DLPFC)的意識障礙患者，結果9例CRS-R評分均有提高，認為MCS的rTMS治療具有重要的應用前景，但需要更大樣本的研究來驗證。LIU等[21]在一項納入7例意識障礙患者的隨機假對照實驗中應用20 Hz rTMS刺激左側運動皮層(motor cortex，M1)，認為左側頂葉皮層、左下顳皮質及右側DLPFC的重建可能是rTMS改善意識的腦網絡基礎。而朱希等[22]基于fMRI的研究顯示，經10 Hz rTMS治療(右側DLPFC)后，7例DOC患者的頂葉、前額葉神經元活動的一致性和同步性程度較前提高，可能有助于意識恢復。然而，以上實驗設計中的固有缺陷(樣本量有限、缺乏對照組)限制了部分研究結論的說服力。此外，刺激方案因研究而異，尚無統一的用于治療DOC的rTMS技術標準，相關的臨床應用尚需更多大樣本研究來提供依據。

3 展望

目前，臨床對TBI后意識障礙患者的促醒治療方法各異，且其促醒機制尚不明確。此外，在康復治療與療效評估上亦存在一些問題。目前制約TBI后意識障礙治療的因素主要包括以下幾方面：第一，治療時機和方法的選擇各異：目前對于腦血管意外的早期康復已經取得共識，即越早治療受益越多，但對于腦外傷后意識障礙患者，在治療時機和方法的選擇中缺少共識；第二，缺乏統一的治療技術標準：目前還沒有無創神經調控治療在意識障礙治療中應用的專家共識，治療標準缺乏統一，如重復經顱磁刺激治療的最佳時機和治療參數(包括部位、頻率、間隔時間、刺激強度及療程等)尚缺乏統一；第三，療效評估的客觀依據不足：目前在DOC的療效評估中多使用GCS及CRS-R量表，取決于評定者因素，容易造成主觀偏倚，缺少諸如神經電生理評定(包括腦電圖檢查、誘發電位檢查等)、腦功能結構檢查(如顱腦磁共振成像+彌散張量成像)和局部腦血流灌注檢查等客觀指標。

雖然目前存在以上諸多問題，但是隨著我國康復教育事業的不斷投入，康復理念的普及，以及循證醫學的發展，相信未來無創神經調控技術在操作上將有統一標準。此外，得益于現代科學技術的進步，神經影像學和神經電生理學在不斷發展及創新，必將使得對于意識障礙患者大腦結構和功能的評定更加客觀。未來的意識障礙治療將是基于客觀腦功能測量數據與臨床行為評定，并形成多位一體的精準康復治療與評定模式，有望為廣大意識障礙患者的促醒治療帶來希望。