羅格列酮聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征合并不孕癥的有效性及安全性分析

陳鴻志

（河南信陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 信陽(yáng) 464000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，發(fā)病率約為育齡婦女的5%～10%，不孕癥的發(fā)生率為50%～74%[1]。目前，PCOS的病因?qū)W假說(shuō)主要集中在促黃體生成素（LH）、卵巢和胰島素三方面，且胰島素抵抗和高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常和生殖功能障礙的病理基礎(chǔ)，當(dāng)患者存在胰島素抵抗時(shí)不僅影響卵泡成熟障礙，最終導(dǎo)致無(wú)排卵性不孕，還可刺激卵巢分泌雄激素，導(dǎo)致雄激素分泌過(guò)多，因此促進(jìn)排卵和改善胰島素抵抗是治療的關(guān)鍵。枸椽酸氯米芬是治療PCOS合并不孕癥的首選促排卵藥物，但相關(guān)研究報(bào)道約25%的患者對(duì)枸椽酸氯米芬治療無(wú)反應(yīng)[2-3]。近年來(lái)，利用胰島素增敏劑提高患者胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，改善卵巢排卵功能已成為治療POCS合并不孕癥的重點(diǎn)[4-5]。本研究主要探討羅格列酮聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療POCS合并不孕癥的療效及對(duì)患者內(nèi)分泌代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月—2018年2月我院收治的PCOS合并不孕癥患者95例，按治療方法不同分為三組，A組34例，平均年齡（26.8±1.8）歲；B組30例，平均年齡（27.3±2.1）歲；C組31例，平均年齡（26.7±3.1）歲，三組患者治療前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、胰島素抵抗指標(biāo)（空腹血糖、空腹胰島素、Homa IR值）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、泌乳素水平、血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且超聲檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)存在卵巢增大、髓質(zhì)回聲增強(qiáng)呈多囊樣改變，無(wú)子宮畸形；②月經(jīng)紊亂；③LH/FSH＞2或雄激素水平升高；④不孕年限大于等于1年；⑤經(jīng)造影雙側(cè)子宮通常，無(wú)盆腔疾病；⑥男性婚前體檢精液檢查正常；⑦空腹胰島素＞15 mU/L或2小時(shí)糖耐量試驗(yàn)＞20 mU/L；⑧Homa IR值＞0.468。排除標(biāo)準(zhǔn)：①垂體瘤者；②遲發(fā)型先天性腎上腺皮質(zhì)增生者；③甲狀腺功能低下者；④卵巢腫瘤者；⑤柯興綜合征者。

1.3 方法

①A組：?jiǎn)斡描蹤此崧让追抑委煟谠陆?jīng)或撤退性出血的第五天開始口服枸櫞酸氯米芬，50 mg/天，五天為一周期，若患者無(wú)排卵者第三個(gè)周期口服劑量增加至100 mg/天，觀察時(shí)間為1～3個(gè)月經(jīng)周期。②B組單用羅格列酮治療：從月經(jīng)第一天開始使用羅格列酮，4 mg/天，連續(xù)使用三個(gè)月。③C組：采用羅格列酮聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療；全程使用羅格列酮4 mg/天，月經(jīng)或撤退性出血的第五天開始口服枸櫞酸氯米芬，50 mg/天。

1.4 觀察指標(biāo)

一般指標(biāo)：根據(jù)三組患者的體質(zhì)量及身高計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），

BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2；

血清檢查：①胰島素抵抗：空腹血糖（mmol/L）、空腹胰島素（FINS、mU/L）、Homa IR值；②性激素：卵泡刺激素（FSH，U/L）、促黃體生成素（LH，U/L）、泌乳素水平（nmol/L）；③血脂：血清總膽固醇（TC，mmol/L）、甘油三酯（TG，mmol/L）。監(jiān)測(cè)方法：治療期間觀察患者的月經(jīng)，治療3月后復(fù)查上述相關(guān)指標(biāo)及妊娠情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

兩人交叉數(shù)據(jù)錄入后采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，若多組單因素方差分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用最小顯著性差異（LSD）進(jìn)行多重比較分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組相關(guān)指標(biāo)分析

治 療后B組、C組BMI、 空腹血 糖、FINS、Homa IR值、LH、泌乳素、TC、TG較治療前降低，且均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后A組血清LH、泌乳素水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組血清指標(biāo)比較

2.2 三組治療結(jié)束后妊娠情況

C組月經(jīng)恢復(fù)率及妊娠率高于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027，P=0.002）；C組流產(chǎn)率高于A組及B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組治療結(jié)束后妊娠情況比較

3 討論

羅格列酮屬于噻唑烷二酮類藥物，是一種選擇性過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動(dòng)劑，可增強(qiáng)胰島素受體底物和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，改善胰島素抵抗，恢復(fù)卵巢的排卵功能，提高妊娠率。主要作用機(jī)制為[7-8]：①通過(guò)與PPARγ結(jié)合，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT-4的表達(dá)，控制血糖水平；②通過(guò)激活PPARγ增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，并減輕由高胰島素血癥引起的高雄激素癥。枸櫞酸氯米芬治療PCOS合并不孕癥已超過(guò)30年，該藥具有雌激素興奮劑和拮抗劑雙重作用，且副作用低、相對(duì)便宜，但相關(guān)研究報(bào)道約25%的PCOS合并不孕癥患者對(duì)枸椽酸氯米芬治療無(wú)反應(yīng)，單用效果不滿意[2]。本研究比較兩種藥物單獨(dú)使用及聯(lián)合應(yīng)用的效果，結(jié)果顯示，治療后B組、C組BMI、空腹血糖、FINS、Homa IR值、LH、泌乳素、TC、TG較治療前降低，且均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組月經(jīng)恢復(fù)率及妊娠率高于A組、B組，流產(chǎn)率也高于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合使用可改善PCOS合并不孕癥患者的激素水平，降低血糖，提高妊娠率，但同時(shí)流產(chǎn)率也相應(yīng)提高。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道噻唑烷二酮類藥物能引起妊娠期胎兒的發(fā)育遲緩和死亡，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[9]。

綜上，羅格列酮使用量小、療程短（約3月），聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS合并不孕癥患者的妊娠率高，雖然目前無(wú)相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)證明該藥對(duì)胎兒有明顯毒副作用，但為了確保妊娠期安全，在出現(xiàn)排卵跡象時(shí)應(yīng)立即停止使用該藥物。