小細胞肺癌合并EDTA依賴性假性血小板減少患者的藥學實踐

楊微，張文周，賀寶霞，于衛江

（鄭州大學附屬腫瘤醫院，河南 鄭州 450008）

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種高侵襲性腫瘤，約占肺癌患者10%～15%，源于肺內的神經內分泌細胞前體，具有高侵襲性，高復發風險，高倍增速度等臨床生物學特征，且常伴發副癌綜合征[1]，包括內分泌、神經肌肉、結締組織、血液系統和血管的異常改變等肺外表現。EDTA依賴性假性血小板減少（EDTA-PTCP）是指血細胞自動分析儀所不能識別的假性血小板減少癥，發生率約為0.1%～0.21%，主要是由EDTA誘導的血小板體外聚集，研究認為EDTA-PTCP伴發于整個疾病的發展過程[2]，但因發生率較低，易被忽視，因此可能導致過度的檢查和不當的治療。本案例介紹臨床藥師參與1例SCLC合并EDTA-PTCP患者的治療及藥學監護過程。

1 病例介紹

51歲男性，因“確診為左肺小細胞癌局限期半月余”于2018年3月19日首次入我院治療，入院時患者干咳，偶有咯血，鮮紅色、量少，伴活動后胸悶氣短，不能平躺，聽診雙肺呼吸音清，無胸膜摩擦音。發育正常，營養一般，神志清，查體配合。入院輔助檢查：血常規檢查結果（2018年3月20日）白細胞計數8.32×109/L，紅細胞計數5.02×109/L，中性粒細胞計數5.03×109/L，血小板計數66×109/L，血紅蛋白169 g/L；生化檢查鈉離子127 mmol/L，余項指標均正常；凝血功能檢查結果各項指標均在正常范圍內；由于血小板計數偏低，排除血液系統疾病，行骨髓穿刺和血涂片檢查，結果未見異常（見圖1）。

圖1 血涂片檢查結果（×400）：白細胞數無明顯增減，血小板散在/成簇可見

2 治療過程

臨床藥師參與科室該病例討論，建議再次復查血常規，與檢驗科溝通，要求患者于門診抽血后立即檢查，2018年3月21日血常規結果回示163×109/L，屬正常范圍，排除血液系統等其他疾病，考慮患者為EDTA-PTCP。患者診斷明確，臨床癥狀顯著，排除化療禁忌后，給予依托泊苷聯合順鉑方案化療，具體劑量：依托泊苷170 mg D1～D3，順鉑120 mg D1，輔助帕洛諾司瓊+地塞米松+胃復安止吐，同時糾正低鈉血癥靜脈輸注3%高滲鹽水（10%濃氯化鈉60 mL+0.9%氯化鈉 200 mL），并給予護胃、水化等對癥治療。患者于化療D2出現惡心，嘔吐3次/24 h，食欲差，臨時給予胃復安20 mg足三里穴位注射，效果不明顯，臨床藥師建議合用奧氮平（5 mg，po），臨床醫生予以采納，并告知患者應用該藥可能出現嗜睡、頭暈等不良反應。

患者1周期后療效評價為疾病穩定（SD），2018年4月18日返院行第2周期化療，入院檢查于病房抽血，血常規示白細胞計數3.36×109/L，紅細胞計數3.65×109/L，中性粒細胞計數1.81×109/L，血紅蛋白117 g/L，血小板計數19×109/L，考慮既往合并EDTA-PTCP，立即門診采血復核結果，回示：白細胞3.52×109/L，中性粒細胞1.91×109/L，血小板137×109/L（詳見圖2）；生化結果示血鈉129 mmol/L，余項檢查未見異常。患者乏力癥狀明顯，給予重組人粒細胞刺激因子治療粒細胞減少，口服多糖鐵復合物膠囊糾正貧血，由于血鈉仍然偏低，臨床藥師建議口服托伐普坦片（15 mg，qd）。2018年4月21日患者開始化療，方案同前，由于患者消化道反應加重，建議加用阿瑞匹坦，但由于經濟原因患者拒絕，應用帕洛諾司瓊+地塞米松+奧氮平±胃復安，患者耐受可。之后患者每周期來院均在門診復查血常規。自第3周期起行肺部病灶同步放療（同步放療時化療藥物減量10%），同步放化過程中患者出現Ⅱ度血小板減少，給予白介素-11治療后好轉，之后行全腦旋轉調強放療。2018年10月10日患者再次入院，患者精神好，無不適癥狀，復查CT療效評價為部分緩解(PR，Partial Response)，并于病房抽血行血常規檢查結果示血小板計數150×109/L，未發生EDTA-PTCP。

圖2 2018.3至2018.10期間患者于住院和門診采血測得血小板計數的對比結果（×109）

3 討論

3.1 腫瘤合并EDTA-PTCP

EDTA-PTCP偶見于正常人，多數情況下伴發于某種嚴重疾病，如膿毒血癥、癌癥、自身免疫性疾病、傳染性單核細胞增多癥、心臟外科、燒傷等重癥，文獻報道在1969年首次發現EDTA誘導血小板聚集，機制尚不明確，目前普遍認為發生機制是患者血漿中存在EDTA依賴的抗血小板自身抗體，該抗體與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合，誘導血小板相互聚集，且該聚集現象在低溫時更易發生。

臨床藥師通過查閱文獻發現，EDTA管采血后，隨著標本放置時間的延長，血小板不斷聚集成團，血小板計數逐漸減少，而在血液標本剛剛采集時，未發生血小板的聚集[3]，因此建議患者在門診抽血后立即上機檢查血常規。

EDTA-PTCP多數為后天獲得，并且患者自身無出血傾向或者血小板功能障礙，除了表現為血小板減少，無特征性癥狀，因此臨床診斷容易誤診。本案例中患者初始考慮是否合并血液系統疾病，如免疫原性血小板減少（ITP），經骨髓穿刺后排除血液系統疾病。文獻報道1例行主動脈置換術患者，術后合并耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染性腸炎后發生EDTAPTCP，且隨著抗感染治療的好轉，EDTA-PTCP消失[4]。本案例中患者為SCLC局限期，但隨著抗腫瘤治療的好轉，EDTA-PTCP恢復正常，由此可推斷血小板聚集與腫瘤相關的，尤其SCLC具有神經內分泌的特性，易合并各種副癌綜合征，因此腫瘤患者初治時發生血小板減少，應排除EDTA-PTCP。

3.2 化療過程中藥學監護

SCLC惡性程度高，倍增時間短，轉移早而廣泛，對化療、放療敏感，初治緩解率高，因此一旦確診應立即給予治療。目前標準化療方案是以鉑類為主聯合依托泊苷或伊立替康雙藥化療。順鉑是一種高致吐風險的化療藥物，2017年美國臨床腫瘤協會（ASCO）腫瘤患者止吐指南中提到，接受順鉑和其他高致吐風險藥治療的成人患者，應該把奧氮平加入到標準嘔吐治療方案（5-HT3受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑阿瑞吡坦、地塞米松和奧氮平）中[5]。奧氮平經FDA批準作為抗精神病類藥物，已有藥理實驗證明它可阻滯多種神經遞質，包括多巴胺受體、5-羥色胺受體以及中樞神經系統的H1組胺受體等。指南中推薦奧氮平劑量為10 mg，臨床建議從低劑量5 mg開始，持續用藥到化療結束后第2日。該患者口服奧氮平后惡心和嘔吐的癥狀明顯緩解。順鉑具有嚴重的腎毒性，該患者使用順鉑為一日給藥，臨床藥師在給患者用藥教育時建議多飲水，加快藥物排泄，減輕腎臟負擔。

臨床將血清鈉低于135 mmol/L定義為低鈉血癥，SCLC合并低鈉血癥主要是由于抗利尿激素分泌異常增多所致[6]，臨床表現為乏力、神情淡漠、惡心嘔吐等。治療常采用靜脈滴注高滲鹽水，輸注時間大于20 min。托伐普坦是一種V2受體拮抗劑，也叫特異性拮抗精氨酸加壓素，可與血管加壓素AVP競爭性結合V2受體，促進自由水的排泄而不增加鈉排泄，降低尿滲透壓，提高血清鈉離子濃度[7]。托伐普坦可能會過度矯正低血鈉，因此只建議在住院期間應用，并密切監測血鈉水平。推薦使用劑量15 mg，qd，最高不超過60 mg/d，托伐普坦停藥后血鈉會迅速下降因此對于SCLC合并低鈉血癥，仍以治療原發病為主。臨床藥師告知患者用藥期間若出現口干、口渴的癥狀，應立即飲水。

4 小結

本案例闡述臨床藥師在SCLC合并EDTA-PTCP患者的診斷、治療及藥學監護中所發揮的作用，EDTA-PTCP發生率較低，可能會導致誤診等干擾正常的治療，臨床藥師不僅從藥物特點的角度對患者進行藥學監護，也參與患者的整個治療過程，為臨床提供更多的合理化建議。