葡萄糖代謝異常與阿爾茨海默病發病機制的研究進展

趙琳琳,丁 婧,曲 揚,楊濱瑞,高 騰,張驚宇

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院 神經內科，哈爾濱150001)

阿爾茨海默癥(Alzheimer disease，AD)，又稱老年癡呆癥，是一種常表現為認知功能下降、行為感知障礙、生活能力逐步喪失的中樞神經系統退行性疾病[1]。AD多見于70歲以上的老年患者，且依照國際AD協會的相關報告指出，到2030年AD患者預計達到7470萬人次，而到2050年復將上升至1億3150萬人次，同時據我國2015年統計結果表明，我國AD患者已超過1460萬，這說明AD已然變為嚴重危害人類健康與生命安全的疾病之一[2,3]。而其發病的具體原因尚未明確，有學者指出可能與家族史、性別、教育背景、顱腦外傷、Tau蛋白過度磷酸化及炎癥機制等因素相關，同時亦有學者指出葡萄糖的代謝紊亂亦為AD發病的重要特征之一，且關系愈發緊密[4,5]。本文即對葡萄糖代謝異常與AD發病機制的關系進行總結與綜述，為AD發病機制的研究提供進一步的理論基礎。

1 腦葡萄糖代謝異常

1.1 早期糖代謝活躍

研究表明，顱腦的病理解剖為診斷AD的金標準，顱腦特定區域的神經元、突觸丟失以及腦萎縮均可導致AD的發生[6]。而亦有研究表明[7]，顱腦特定區域的葡萄糖代謝率異常與能量產生障礙為AD的早期特征性改變之一，并指出葡萄糖代謝及其功能的增強為AD的早期的表現，而伴隨著病情的進展，糖高代謝區域可能隨之縮小，甚或消失，進而導致大腦的功能衰退，而到了AD的晚期，葡萄糖的代謝率及其功能將顯著減低。

1.2 葡萄糖代謝障礙

1.2.1葡萄糖轉運障礙

人體內廣泛分布著葡萄糖轉運蛋白1(glucose transpoter,GLUT1)，其亦為葡萄糖的轉運體，參與著葡萄糖由血液通過血腦屏障轉至腦內的過程。Winkler等[8]的研究表明，實驗AD小鼠的神經元變性可能與其血腦屏障中GLUT1的缺失有關，同時GLUT1的缺失亦可減少實驗小鼠腦內葡萄糖的含量，并可出現行為缺失以及神經異常，說明葡萄糖轉運蛋白的缺失所導致的葡萄糖轉運障礙可引起神經元變性，進而導致AD的發生。亦有研究表明[9,10]，大腦攝取葡萄糖的能力有賴于GLUT1的含量，而在認知障礙的患者腦內GLUT1表達顯著降低，這說明葡萄糖的轉運可嚴重影響患者的認知能力，進而出現AD的發生。復有研究表明[11]，GLUT1與GLUT3含量的降低均可引起腦內葡萄糖的基礎代謝率減低，進而導致OGlc NAc糖基化水平的減低，并引起tau蛋白的過度磷酸化，進而導致AD的發生。

1.2.2細胞內代謝障礙

葡萄糖可在細胞內轉變為ATP以及其他的代謝產物，并為腦的神經活動供應相應的能量。研究表明[11]，PDHC可通過Co A對TCA循環進行調控，而對AD患者腦內PDHC的表達及其活性進行檢測發現，其表達及活性均呈顯著下降趨勢，同時檢測結果還表明，AD患者腦內的KGDHC活性亦呈下降趨勢，說明低表達及低活性的PDHC以及KGDHC可導致AD患者的葡萄糖代謝衰退，并且亦可導致其神經元線粒體功能的障礙。復有研究指出[12]，在AD患者中多伴隨著線粒體功能障礙的發生，其多表現為線粒體通透性的增強以及其鈣調節能力的減低，而這一功能的障礙復可導致TCA循環的障礙，進而導致大腦糖代謝障礙的進一步惡化，說明線粒體功能亦可通過影響糖代謝途徑而導致AD的發生。

2 胰島素干預糖代謝異常

2.1 胰島素作用異常

胰島素在葡萄糖代謝途徑中起到介導的作用，大腦中的胰島素主要源生于外周血，并在維持血糖濃度穩定的過程中起到促進作用。同時大腦中的胰島素對記憶以及認知能力具有較好的改善作用，而胰島素水平的降低或胰島素不敏感可通過影響糖代謝水平而引起記憶及認知能力的衰退。研究指出[7]與健康人相比較，AD患者的腦脊液中所含有的胰島素水平及其介導的葡萄糖代謝水平均有所減低，同時對AD為原因而死亡患者的大腦中胰島素的表達亦減低，這說明胰島素水平的減低可通過糖代謝途徑而間接導致AD的發生。亦有研究表明[13]，中樞神經系統胰島素作用的障礙是引起散發型AD發病及進展的重要因素之一，同時亦指出現已有結果表明中樞神經系統胰島素作用的障礙可以引起AD特征性病理改變的發生。復有研究指出[14]，顱腦注射鏈脲佐菌素建立AD模型的方式被廣泛認可，而鏈脲佐菌素的結構與葡萄糖非常相似，且其可造成胰島素生成障礙以及突觸與神經元的衰退，并可抑制胰島素的生成，進而復可影響葡萄糖的代謝，并導致學習記憶能力的障礙，最終發生AD的神經退行性病變，這說明胰島素生成障礙亦可影響糖代謝而致使AD的發生。

2.2 胰島素信號通路異常

胰島素的信號通路多有賴于胰島素受體的功能，而胰島素受體功能的異常亦可導致胰島素抵抗的發生，進而導致胰島素信號通路的轉導發生障礙，并導致神經元的壞死以及AD病情的進展。有研究證實[15,16]，PI3K/AKT信號通路的抑制，可使Aβ聚集和Tau蛋白磷酸化，進而導致斑塊以及神經纖維纏結的形成，并進一步促使突觸以及神經元的衰退，同時突觸及神經元上的胰島素受體可與不同的配體發生反應，并由突觸后膜信號轉導，而信號通路的異常可導致葡萄糖類結構與突觸后膜受體結合，并發生突觸乙酰膽堿系統的異常，進而影響認知功能，最終可導致AD的發生。張倩倩等[17]亦指出，胰島素代謝通路PI3K/AKT的下游分子糖合成酶激酶-3β可與活化的Akt相結合，隨后則出現糖合成酶激酶-3β的失活，并導致Tau蛋白的過度磷酸化，進而加劇神經元及突觸的障礙，進而促進AD的發生，這說明胰島素代謝通路的障礙，可發生糖合成酶激酶-3β的失活，并導致AD的進一步發展。吳宿慧等[18]則指出，機體內調控葡萄糖代謝的信號通路胰島素/IGF在中樞可影響神經的可塑性調節以及學習與記憶的能力，而激活后的胰島素/IGF信號通路有3種，其中之一即為PI3K，而胰島素/IGF信號通路的異常可引起胰島素的抵抗以及缺失，進而導致糖代謝的異常，并促使Aβ的沉積，最終導致AD的發生。

3 總結與展望

葡萄糖為大腦中關鍵性的能量物質，故其正常的轉運、吸收以及代謝亦顯得尤為重要。近年來有研究指出AD為一種代謝性疾病，且對于其發病機制方面亦指出在AD患者出現臨床癥狀及病理改變之前，即可檢測出葡萄糖代謝的異常，且在早期可表現為糖代謝的異常活躍，但大腦對葡萄糖的利用率減低，同時隨著AD的進展，亦可出現葡萄糖轉運障礙及其在細胞內代謝障礙的發生，而此現象亦伴隨著AD的發展而進一步惡化。同時，胰島素的異常亦可干預葡萄糖的代謝。由于胰島素在葡萄糖代謝途徑中起到介導的作用，因此當胰島素水平的減低、中樞神經系統胰島素作用的障礙以及胰島素代謝通路抑制等因素發生時，均可導致胰島素的抵抗以及缺失，進而引起糖代謝的異常，并最終導致AD的發生。

綜上所述，由于葡萄糖代謝障礙先于AD的病理改變及臨床癥狀而出現，故可由此將改善大腦葡萄糖代謝以及增強胰島素活性的藥物的研發作為新的研究方向，而隨著葡萄糖代謝異常與AD發病機制的深入研究，復可對AD的早期預防與治療起到重要的現實意義。