嵌合抗原受體T細胞免疫療法的護理研究進展

盧芳燕 王華芬

(浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江 杭州 310003)

免疫治療能通過激活人體免疫系統或解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，使免疫細胞重新激活，識別并殺傷腫瘤細胞[1]。嵌合抗原受體T(Chimeric antigen receptor T,CAR-T)細胞免疫療法是近年來發展非常迅速的一種最先進的細胞免疫治療技術，在血液系統腫瘤和實體瘤的治療上取得了顯著成效，并展示了良好的應用前景，為腫瘤患者帶來了新的希望[2]。但由于CAR-T治療風險較高，治療過程中產生的細胞脫靶效應及細胞因子風暴等毒性反應較為嚴重，甚至是致命的，因此，正確識別、有效監測和加強免疫治療相關毒性反應的管理，對減少和降低其毒性反應的發生率和致死率至關重要[3]。由于CAR-T治療是一項新型的治療技術，相比以往的細胞免疫治療風險更高，并發癥相對更多，且監測及干預重點均有所不同，對其并發癥的早期識別及管理尚處于經驗積累階段。本文就CAR-T細胞免疫療法的臨床應用、常見毒性反應的臨床表現及干預策略進行綜述，旨在提高臨床醫護人員對CAR-T細胞免疫療法相關毒性反應的認知，為有效監測和加強免疫治療相關毒性反應的管理提供借鑒。

1 CAR-T細胞免疫療法的臨床應用

1.1血液系統腫瘤 CAR-T細胞免疫療法用于血液系統腫瘤已取得了較好的療效，包括急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、濾泡性淋巴瘤及彌漫性B細胞淋巴瘤等。Maude等[4]研究對30例復發難治性B急性淋巴細胞白血病患者(5例成人，25例兒童)報道結果顯示，30例患者中有27例患者在治療1個月后達到完全緩解。Schubert等[5]研究結果顯示，CAR-T治療急性淋巴細胞白血病的59例臨床試驗中，治療成功率高達 81%。Oluwole等[6]研究結果顯示，CAR-T在治療B細胞急性白血病臨床試驗中反應率高達90%。Kochenderfer等[7]研究中，15例難治復發B細胞惡性腫瘤患者接受CAR-T治療，其中彌漫大B細胞淋巴瘤9例，慢性淋巴細胞白血病4例，緩慢進展淋巴瘤2例，結果顯示，15例患者中8例完全緩解，4例部分緩解，1例穩定。Porter等[8]對15例慢性淋巴細胞白血病患者進行CAR-T細胞治療，結果顯示，8例完全緩解，4例部分緩解。梁美萍等[9]對28例復發難治性多發性骨髓瘤患者進行CAR-T細胞治療后結果顯示，總有效率高達92.9%。

1.2實體腫瘤 CAR-T細胞免疫療法在血液系統腫瘤治療中取得了很大成功，也促進了CAR-T治療在腦膠質瘤、肺癌和前列腺癌等實體腫瘤研究的開展，但目前臨床應用樣本量較少，仍處于臨床前研究[10]。Louis等[11]應用CAR-T治療19例神經母細胞瘤的臨床試驗中發現其抗腫瘤效果顯著，3例患者達到完全緩解。Feng等[12]研究中報道了CAR-T細胞治療11例非小細胞肺癌患者，其中2例患者獲得部分緩解，5例患者病情穩定。Junghans等[13]研究中6例前列腺癌患者接受CAR-T治療后，其中2例患者獲得部分緩解，檢測到前列腺特異抗原分別下降了50%和70%。目前CAR-T細胞免疫療法已發展至第4代，近年來應用于肝癌及胰腺癌等實體瘤的臨床試驗也不斷增多。Gao等[14]研究結果顯示，針對磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的 CAR-T治療肝細胞癌，療效顯著。Feng等[15]研究結果顯示，1例膽管癌患者接受靶向EGFR的CAR-T治療后獲得8.5個月的部分緩解，隨后接受靶向CD133的CAR-T治療，又獲得4.5個月的部分緩解。Beatty等[16]將自體間皮素特異性 T 淋巴細胞用于治療6例轉移性胰腺癌患者，其中1例患者的所有肝轉移病灶完全緩解，另有2例患者病情穩定，無進展生存時間分別為3.8個月和 5.4個月。許多臨床前研究結果已證實了CAR-T細胞療法在胰腺癌模型治療中的有效性[17]，目前，針對晚期或轉移性胰腺癌，已有多項嵌合不同靶抗原的CAR-T治療進入了臨床試驗階段[18]。

2 CAR -T細胞免疫療法的毒性反應及干預策略

2.1脫靶效應 脫靶效應是指由于CAR針對的靶抗原并非腫瘤細胞所特有，且在正常組織中存在不同程度的表達，對靶抗原親和力和殺傷能力強的CAR-T細胞在清除腫瘤的同時也會攻擊正常組織，造成正常組織器官的損傷[19]。目前研究者也在積極探索實體腫瘤特異性抗原，以最大程度地減少CAR-T細胞治療的脫靶效應。脫靶效應一般發生在1周左右，主要表現為相應器官受損的表現。Beatty等[20]研究報道，脫靶效應會造成患者心臟驟停、呼吸衰竭、腸梗阻和腹痛等毒性反應。使用相關抗體封閉正常組織表達的腫瘤相應抗原、控制CAR-T細胞首次輸注劑量及改變CAR-T細胞輸注途徑可預防及降低脫靶效應[19]。建議采用階梯式劑量方案輸注CAR-T細胞，即CAR-T細胞起始劑量由少至多，如首次注射按20%計劃輸入量，隨后給予30%計劃輸入量，根據是否有副反應決定是否注射剩余50%計劃輸入量。為保證輸注CAR-T細胞數量的足夠，護士應采用無濾網裝置的輸液器，用一次性連接管連接生理鹽水，并嚴格按照輸血要求進行輸注。輸注前30 min遵醫囑使用抗過敏藥物；輸注過程中避免使用輸液泵，以免因擠壓造成CAR-T細胞的破壞；輸注完畢用生理鹽水沖管。治療期間應密切觀察患者心、肝、腎、肺、胃腸道和中樞等各系統有無異常表現，加強相關檢驗指標的監測，當可能出現嚴重毒性效應時應立即停止，并告知醫生。

2.2細胞因子釋放綜合征 細胞因子釋放綜合征(Cytokine release syndrome，CRS)是輸注CAR-T細胞后T細胞、B細胞、NK細胞及單核、巨噬細胞釋放大量的炎性介質(如細胞因子和趨化因子)所導致的一組臨床綜合征[21]，主要表現為惡心、頭痛、肌肉疼痛、高熱、低血壓和皮疹等，嚴重時大量細胞因子釋放會引起全身強烈的炎性反應，造成全身器官功能紊亂甚至危及生命，稱為“細胞因子風暴”[22]。CRS通常發生在CAR-T治療后的第1周內，且于 1～2周內達到高峰[23]。患者在開始CAR-T治療后的3周內如出現以下4 種癥狀或體征之一，應疑為CRS：即發熱，體溫≥38 ℃ ；低血壓，收縮壓<90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)；動脈血氧飽和度<90%；出現器官毒性[3]。有研究[24]顯示，70%經CAR-T細胞治療后的患者均會出現CRS。輸注CAR-T細胞前應告知醫生建立雙腔或三腔中心靜脈置管通路，以便及時輸注治療CRS毒性反應所需的任何藥物。輸注時嚴格控制首次CAR-T輸入量，采用20%、30%及50%階梯式劑量遞增的輸注方式，以防止速發的毒性反應。護士至少每4 h評估生命體征并記錄。低熱患者予以補液及物理降溫；中高熱患者遵醫囑予以非甾體類解熱鎮痛藥，及時抽取血標本進行細菌培養；超高熱時，加用冰毯降溫[25]。降溫過程中可能會引起體溫過低、大量出汗、虛脫、四肢濕冷和血壓下降等癥狀，護士應注意患者的保暖，協助其更換衣褲，正確評估出汗量，及時復測體溫和血壓，積極補液，預防血容量過低。如伴有頭痛及肌肉酸痛等癥狀，應及時進行疼痛評估，若疼痛評分≥4分時，遵醫囑給予鎮痛藥物治療，并積極采取非藥物干預，如保持環境安靜和協助患者更換體位等，盡可能滿足患者對舒適的需求；通過聽音樂或聊天等方法分散其注意力，減輕疼痛。如出現低血壓征兆時，應立即協助患者取平臥位或半臥位，遵醫囑予羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液(代斯)或羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(萬汶)靜脈滴注，必要時予以血管活性藥物，連續監測其血壓和尿量，并做好記錄。如出現低氧血癥應積極清除患者呼吸道分泌物，保持呼吸通道通暢；及時調整氧流量，急查血氣分析，并密切監測動脈血氧飽和度的變化。嚴格監測每日的液體平衡和體質量，密切關注患者C-反應蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶、血清尿素氮和肌酐等實驗室指標，全面了解并預測CRS發生的可能性，及時采取預防和治療措施。當患者出現嚴重CRS相關毒性反應時，應使用升壓藥、機械輔助通氣及抗癲癇藥、解熱藥等相關治療[23]。相關研究顯示，應用針對白細胞介素( IL-6)受體的托珠單抗可快速逆轉CRS癥狀(除了神經功能性綜合征)[26]，一般使用劑量為每天4～8 mg/kg，如患者癥狀仍不能改善，可增加劑量或加用糖皮質激素[27]。

2.3腫瘤溶解綜合征 腫瘤溶解綜合征(Tumor lysis syndrome，TLS)也是CAR-T細胞治療過程中的嚴重并發癥之一，由于CAR-T細胞強大的殺傷作用，腫瘤細胞的大量溶解，胞內物質快速釋放進入血液，超過了肝臟代謝和腎臟排泄的能力，使代謝產物蓄積而引起高尿酸血癥和代謝性酸中毒等一系列代謝紊亂，進而導致嚴重的心律失?；蚣毙阅I功能衰竭而危及生命[10]。主要癥狀為高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥[21]。Cairo等[28]將TLS分為實驗室指標型和臨床型，實驗室指標型是指細胞毒性治療開始后的3 d前或7 d后出現2項或以上的實驗室指標異常(包括尿酸、鉀、磷與鈣)；臨床型表現為異常的實驗室指標和1個或以上靶器官損害(包括腎臟、心臟和中樞神經系統)。TLS處理的基本原則是水化、堿化和利尿，糾正電解質紊亂并積極治療腎功能衰竭。CAR-T細胞回輸時予以持續24 h心電監護，密切監測患者的心率、呼吸和血壓，并觀察患者的病情變化，根據病情設置報警及監護參數。遵醫囑持續勻速靜脈輸入含有張力的液體，補液量>3000 mL/d；正確記錄24 h出入量，觀察尿色及全身水腫等情況，必要時遵醫囑給與利尿劑，維持尿量>1500 mL/d。輸血時避免輸注庫存血，以免紅細胞破壞，大量鉀離子釋放入血，加重高鉀血癥[21]。對于難以糾正的電解質紊亂、水化后液體超負荷及腎功能急劇惡化的患者，應盡早進行透析治療。透析治療前，護士應評估管路是否通暢，管路周圍皮膚有無紅腫及滲血，對透析導管進行維護，確保導管流量能達到治療要求的速度；指導患者盡量減少置管肢體的活動，以免管路貼壁影響流速；嚴格按醫囑設置參數，不可隨意調節，密切觀察機器運行情況，出現報警及時查明原因并處理。

2.4神經毒性 神經毒性即CAR-T相關的腦病綜合征(CARTcellrelated encephalopathy syndrome，CRES)。研究[29]發現，CAR-T細胞治療可引起表現多樣的神經系統癥狀，如頭痛、失語、譫妄、認知缺陷、運動障礙和癲癇發作等，一般情況下這種神經系統毒性可逆轉，但嚴重時可引起腦水腫，導致患者死亡。CRES與CRS可同時發生，也可發生在CAR-T細胞輸注后5～7 d，通常持續2～4 d，但也有可能持續數小時至數周。另有研究[3]顯示，約10%的患者在接受CAR-T細胞治療后的第3～4周發生癲癇或意識錯亂的遲發性神經毒性。采用CAR-T治療相關毒性(10 分)評分系統[30]對神經毒性進行評估，包括定向力、注意力、語言和書寫能力的評估，至少每8 h評估1次。總評分10分為認知功能正常，7～9 分為1級CRES，3～6分為2級CRES，0～2分為3級CRES，患者處于危重狀態和(或)反應遲鈍而不能進行評估為4級CRES，同時評估患者是否具有顱內壓增高及癲癇發作征象。如出現神經系統毒性的癥狀，護士應將患者床頭抬高至少30°，以減少誤吸風險，改善腦靜脈血流；正確評估患者的吞咽功能，如吞咽能力受損，提醒醫生停止口服藥及口服營養攝入，改為靜脈注射；CAR-T細胞療法輸注當天開始至30 d內，遵醫囑每12 h口服或靜脈注射左乙拉西坦，以預防癲癇發作[3]，一旦發作，立即通知醫生，協助患者采取平臥位，予以吸氧，頭偏向一側，松解衣領和褲帶，將毛巾折疊成條狀塞入上下臼齒之間，防舌咬傷，拉起兩側床欄防止墜床[31]；必要時請神經科會診，進行全面的神經系統評估，4級 CRES 患者應轉入重癥監護室進行密切的監測[3]。

3 小結

CAR-T細胞免疫療法的出現已使腫瘤的免疫治療進入一個全新階段，在基礎研究和臨床試驗中均顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，但其中也存在著治療無效和毒性反應等風險[32]。準確評估、有效監測和早期識別并盡早干預毒性反應，有利于降低危及生命的并發癥風險，以確保CAR-T細胞治療順利開展，使患者能最大限度地從細胞免疫療法中獲益，取得良好的預期效果，并提高生活質量。