轉甲狀腺素蛋白與神經系統疾病的關系研究進展

王鳳君 李 偉

1)西安醫學院，陜西 西安 710068 2)陜西省人民醫院，陜西 西安 710068

轉甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)是一種神經保護蛋白，研究表明，TTR與缺血性腦卒中的嚴重程度及預后、抑郁癥、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)及淀粉樣變性病有相關性。本文就TTR在中樞神經系統疾病的臨床意義及研究進展進行介紹。

1 TTR的相關介紹

TTR是一種分子量為55 kD的四聚體，主要由肝臟產生，半衰期為1.9 d，常用來評估營養狀態及疾病預后[1]。因其電泳遷移恰好在活性白蛋白之前，故亦稱為前白蛋白(PA)。TTR是由4個相同亞基組成的四聚體蛋白。每個TTR亞基由 8個反向平行的b片組成，稱為A至H。四聚體有一個中心通道，其中包含兩個結合位點的通道[2]。由于負協同性，生理條件下僅占據一個位點[3]。且TTR是第一個通過X射線晶體結構確定氨基酸序列的蛋白質。BLAKE等最初確定TTR的野生型人的 X射線晶體結構為2.5 A°[2]，隨后更正為1.8 A°[4]。1993年，有學者發現人類TTR的X射線晶體結構N端是彎曲的結構，附近包含甲狀腺激素結合位點[5]。TTR有多種產生途徑，肝臟、脈絡叢上皮、內臟卵黃囊內胚層和視網膜色素上皮均可合成[6-10]。與中樞神經系統疾病有關的途徑主要有兩種：(1)血腦屏障中脈絡叢的上皮細胞產生[7]，僅分泌到腦脊液中，未分泌至血液中，參與游離四碘甲狀腺原氨酸(T4)從血液進入腦內；(2)肝臟合成并分泌入血[6]，參與甲狀腺激素(TH)和視黃醇通過血液分布到全身。TH從甲狀腺到靶細胞的運動受血液和腦脊液中的細胞外TH分配蛋白(THDPs)的控制。血液中的THDPs由白蛋白、TTR和甲狀腺素結合球蛋白(TBG)組成。大腦中的THDP是由脈絡層上皮細胞產生的TTR。THDPs的功能是確保TH在整個組織中的均勻傳遞，并通過防止親脂性TH向細胞膜的親和性分配，使其在血液和腦脊液中保持一定量的TH循環[11]。因此，TTR被認為是中樞神經系統疾病的血清生物標記物。

2 TTR對缺血性腦卒中的關系

血腦屏障和血腦脊液屏障維持適當、穩定、控制良好的環境對中樞神經系統功能至關重要。首先，在腦缺血的過程中，這些界面可能會受損。有學者推測TTR可能在T4從血流轉運至CSF中發揮重要作用[12-13]。其次，TTR是一種神經系統保護性蛋白，有研究發現，中樞神經損傷時TTR表達量明顯增加，對腦缺血者具有神經保護作用[14]。再者，缺血性腦卒中患者血清的TTR水平與營養狀態有關，可以預測患者病情嚴重程度及預后。近年來，血清TTR與缺血性卒中的關系成為學者們探討的熱點[15]。

WANG等[16]回顧性納入了40例非心血管和非神經外科手術患者圍手術期患者，研究血清TTR是否是缺血性卒中的危險因素，結果提示血清TTR并非非心血管和非神經外科手術患者圍手術期缺血性腦卒中的危險因素。MAO等[17]研究發現，入院后血清TTR水平越高的患者，3個月后的臨床結局越好。GAO等[18]研究發現，重度卒中患者入院時的TTR水平顯著高于最低五分位數(P=0.031)；心源性腦梗死患者血清TTR濃度顯著降低，mRS評分顯著升高。YE等[19]認為，缺血性卒中急性期早期檢測血清TTR水平可幫助識別高危的卒中感染患者。AMBROSIUS等[20]評估了血清TTR對缺血性腦卒中患者功能結局和1 a總病死率的預后價值，發現較低TTR水平患者的1 a病死率顯著高于TTR水平高于平均值的患者。ZHANG等[21]研究急性腦梗死瀕死患者的病前營養狀況時，發現血清TTR更能敏感的檢測出急性缺血性腦卒中瀕死患者的營養情況，結局為死亡患者的血清TTR也較低。但CRARY等[22]為探討吞咽困難是否使卒風患者易患營養不足，從而增加病人的并發癥及病死率，納入67例缺血性腦卒中的患者，在入院當天和出院時或入院后7 d，獲得血清生化指標的營養(TTR)，吞咽困難和卒中嚴重程度的臨床評價在入院后平均1.4 d完成，根據是否出現吞咽困難分為兩個亞組；當以TTR是15 mg/dL為基線，出院時評估2組患者的營養水平(TTR)，未發現差異。PELLICANE等[23]為確定飲食攝入對康復腦卒中住院患者的TTR水平、并發癥數量、住院時間和功能獨立性評測(FIM)效率的影響，對患者入院和出院時的血清TTR和C反應蛋白(CRP)水平以及每周的蛋白和熱量計數進行測量；隨訪患者的并發癥發生數量、住院持續時間和患者FIM效率，結果發現腦卒中患者的并發癥發生數量、住院時間和功能結局不受TTR水平的影響。

以上研究表明，血清TTR濃度的改變，能夠在一定程度上反映腦卒中患者的疾病嚴重程度及臨床預后。但是，是否改善營養狀態的同時可以提升血清TTR水平，目前還存在爭議，需進一步的研究與探討。

3 TTR與抑郁癥的關系

TH對于調節大腦生長和發育的尤為重要[24]。TH在發育過程中的不足可導致不可逆的腦損傷，包括神經元連接減少，從而導致精神發育遲緩[25]。在成人中，TH水平降低可導致抑郁癥[26]。據推測，TTR水平降低導致TH在整個大腦和CSF中分布水平降低，從而導致TH相關性抑郁[27-28]。WANG等[29]對307例腦卒中患者隨訪1個月，發現與無卒中后抑郁的患者相比，卒中后抑郁患者的血清TTR顯著降低[(24.07±6.84)mg/dL vs (28.43±7.65)mg/dL，P<0.001]，且在調整了混雜的危險因素后，血清TTR是卒中后抑郁的重要預測因子。HATTERER等[27]研究發現，抑郁癥患者的CSF中TTR濃度低于對照組[(15.5±5.4)mg/L vs (21.5±2.7)mg/L，P<0.01]。SULLIVAN等[30]發現，重度抑郁癥患者CSF中TTR水平較健康患者有所降低[(19.7±1.6)mg/L vs (21.8±2.2)mg/L，P=0.005]。與之前研究不相符，FRYE等[31]在確定血清樣品中的蛋白質組圖譜是否可用于鑒別和鑒定區分情緒障礙時，對95例抑郁患者采用Discovery MAP多重免疫分析法檢測血清TTR，發現血清TTR的升高有助于診斷抑郁癥(OR1.07，95%CI0.976～1.19)。KRISTOFER等[32]通過對108例自殺未遂的患者進行CSF中TTR的檢測，發現CSF中TTR與自殺行為或有自殺意圖無顯著相關性。FRYE等[33]發現，抑郁癥患者血清TTR(244±48)mg/L，明顯低于對照組[(293±52)mg/L，P<0.01]。SCHYLTZ等[34]通過對94例抑郁癥患者治療前后血清TTR對比，發現治療前血清TTR比治療后明顯降低(tTTR=-7.373，P=0.000)。綜合以上研究可得出，抑郁癥患者似乎均存在血清TTR或者CSF中TTR水平的下降，但FRYE等[31]研究卻認為血清TTR的升高有助于診斷抑郁癥，可能是由于檢測方法不同引起的差異。

4 TTR與AD的關系

TTR是一種全身性淀粉樣蛋白前體，但在大腦中似乎具有抗淀粉樣蛋白生成作用。AD和唐氏綜合征患者中觀察到CSF中TTR水平降低[35]。機制為TTR隔離淀粉樣β蛋白，從而阻止淀粉樣蛋白形成[36]。有學者曾假設晚發性AD患者β淀粉樣纖維形成的風險增加是由于CSF中缺乏足夠濃度的TTR來隔離β淀粉樣蛋白[37]。AD受試者血漿TTR水平降低原因可能是AD患者脈絡叢的形態學改變，表達譜可能發生改變，包括TTR的產生及其轉運體進入血液[38]。RIISOEN[39]通過對24例癡呆和AD患者的CSF檢測TTR，發現CSF中TTR含量與癡呆程度呈負相關，血清TTR與疾病嚴重程度無顯著相關性。CASTANO等[40]得出的結果與RIISOEN[39]一致，即發現AD患者CSF中TTR降低。SCHULTZ等[41]通過AD、路易體癡呆與健康人的對比，認為CSF中的TTR與癡呆無相關性。TIEN等[42]研究顯示，基線時，MCI遺忘型輕度認知障礙(MCI)患者的血清TTR水平高于對照組。在縱向隨訪中，135例MCI患者(73.4%)至少完成了1次隨訪。使用TTR作為連續變量時，發現血清TTR水平是MCI向AD轉化的獨立預測因子(P=0.023，95%CI1.001～1.007)，轉換為AD時的TTR水平顯著低于基線[(328.6±66.5)μg/mL vs (381.9±77.6)μg/mL，P<0.001]。VELAYUDHAN等[43]發現，AD患者血漿TTR水平低于非癡呆對照組(P=0.004)。RIOX等[44]在小鼠實驗中觀察到，增加的TTR和碘二氟尼沙(IDIF)腦濃度可能導致更高的肽類隔離能力，進而抑制AD癥狀。目前，國內外對于TTR與AD的相關研究較少，仍需大規模的前瞻性研究確定其潛在的預測價值。

5 TTR與淀粉樣變性病的關系

TTR四聚體在體內外均為穩定蛋白。但在體內可自然形成淀粉樣纖維，在體外可被誘導形成淀粉樣蛋白[45-46]。淀粉樣蛋白有兩大類，TTR在人體內可形成這兩種類型。其一，家族性淀粉樣變性多發性神經病(familial amyloidosis polyneurosis，FAP)是常染色體顯性遺傳性多發性神經病的一種特殊形式，最初表現為累及周圍神經的淀粉樣物質全身性沉積，但以后又累及許多內臟器官[47]。人類TTR基因于1985年首次克隆，發現其由四個外顯子和三個中間內含子組成[48]。若TTR亞基中127個氨基酸至少有88個點突變就會導致FAP[48-49]，且LOPES等[50]發現TTR-FAP患者和攜帶者也是心理困擾和精神病理問題的易感人群。其二，老年性系統性淀粉樣變性(senile systemic amyloidosisSSA)，是一種年齡依賴性疾病，TTR纖維由野生型蛋白形成。至少65%的70歲以上老年人患有TTR-SSA[51-52]。也有研究[53]發現，淀粉樣蛋白在老年人的軟骨和韌帶中很常見。目前，已有學者利用基因治療來減緩淀粉樣病變患者的神經病變進展，且取得了不錯效果[54-56]。可確定的是淀粉樣變性病與TTR基因突變有著緊密聯系，若能清楚的研究出TTR的基因序列，通過對其基因突變水平修飾，將正常基因代替致病基因，或封阻或剪斷致病基因，或修復被損害基因，從而起到有效治療淀粉樣變性病的臨床癥狀控制作用。

6 總結及展望

中樞神經系統疾病一直都存在著診斷困難、價格昂貴等特點。尋求一個既能對疾病的診斷有幫助又能減輕患者經濟負擔生物標記物是科學家一直努力的方向。TTR是一種典型的“陰性急性期血漿蛋白”，即創傷、手術、感染或營養不良后，肝臟中的TTR基因被下調，血液中的蛋白質水平顯著降低。血清TTR更能敏銳的預測疾病的嚴重程度及預后情況。TTR即PA，作為肝功能中的常規檢查，價格便宜，操作簡單，如果能預測中樞神經系統方面的疾病，對于經濟困難的病人是個不錯的選擇。結合TTR的來源、結構、作用及臨床學者們的深入研究，不僅可以明確TTR與中樞神經系統疾病發展有著密不可分的關系，且血清TTR或者CSF中TTR水平的明顯下降幾乎可以診斷抑郁癥，但在腦卒中的嚴重程度及預后、AD診斷方面，TTR水平是否完全可以真正作為一個預測因子，還仍然有待進一步開展大樣本、多研究中心的臨床研究探討TTR與缺血性腦卒中患者的預后、AD的關系。希望在今后的研究中探討更多TTR基因來幫助FAP或SSA的患者得到有效治療。

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