急性缺血性腦卒中靜脈阿替普酶溶栓后出血轉化的危險因素及預測模型

羅晴蓉 李運飛 邊 林 張麗芳

1)長治醫學院，山西 長治 046000 2)長治醫學院附屬長治市人民醫院，山西 長治 046000

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)即各種原因引起的腦組織血供突然中斷，并由此發生缺血缺氧性壞死，進而呈現神經功能缺損的一組臨床綜合征。其發病率偏高，約占腦卒中的69.6%～70.8%，具有高發和易復發的特點，嚴重威脅人們的健康[1]。所有AIS患者均應及時識別、治療，這需要臨床醫師及所有醫療機構密切配合、熟練掌握AIS救治方法。目前臨床上常用的醫治措施有溶栓、抗血小板藥物及血管內治療等，其中rt-PA靜脈溶栓治療(intravenous thrombolysis，IVT)是一種高效并普遍適用于AIS患者的治療方法，rt-PA是一種血栓溶解藥物，其主要成分是糖蛋白，擁有526個氨基酸，纖維蛋白主要與其賴氨酸殘基結合，并將與纖維蛋白聯結的纖溶酶原激活為纖溶酶，而纖溶酶是溶解血栓的主要成分，因此達到血流再通的目的。所以rt-PA在AIS患者救治過程中具有很大優勢，IVT不僅具有方便、快捷的優點，還可以及時恢復患者腦血流灌注，盡量挽救患者神經功能缺損癥狀，對于改善病情有很大幫助。但IVT仍存在一定風險，可導致HT，輕則出現皮下出血，嚴重者出現內臟及顱內出血，更嚴重時則會給患者帶來生命危險。從而限制了IVT的臨床應用[2]。因此接診AIS患者早期合理的預測靜脈rt-PA溶栓預后具有重要意義，不僅可以及時挽救患者生命，還能夠改善患者預后。這就需要通過大量臨床實踐來實現，只有提高臨床醫師決策、預判能力才能更大化使患者從中獲益。

1 溶栓后出血轉化的機制

溶栓后繼發出血轉化(hemorrhagic transformation，HT)目前被廣泛接受的定義為：腦梗死后初次頭顱CT/MRI未見出血，復查頭顱CT/MRI時發現有顱內出血[3]，或依據初次頭顱CT/MRI能夠明確的出血性梗死[4]。大腦的微血管完整性在很大程度上取決于以下3個組成部分：即由內皮細胞形成的血管壁；內皮緊密連接提供的血腦屏障(blood brain barrier，BBB)；以及襯有內皮細胞的基底膜[5]。IVT后HT發生的病理生理機制較為復雜，國內外暫無統一標準。目前認為rt-PA誘導產生HT破壞的主要結構是基底膜[6]，AIS后缺血使內皮細胞受損、基底膜降解，致使神經血管單元結構及機能破壞，血液內的成分(包括血細胞)逐漸滲出，從而導致HT。再灌注損傷(reperfusion injury，R/I)發生在嚴重腦損傷和血管損傷后血管重建延遲時，因此當氧合血恢復時，缺血損傷增加。R/I可增加病灶大小，加重血屏障破壞，導致腦水腫和出血。炎癥是腦卒中后R/I發生的主要機制。腦卒中后免疫反應包括膠質細胞異常活化、外周血白細胞浸潤、腦缺血細胞釋放損傷相關分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)分子。參與這種反應的炎癥介質包括細胞因子、趨化因子、黏附分子和一些免疫分子效應物，如基質金屬蛋白酶-9、誘導型一氧化氮合酶、一氧化氮和活性氧[7]，在介導對腦毛細血管的基底層的侵襲中起主要作用[8]。此外溶栓、抗血小板、抗凝等藥物的運用，可破壞凝血系統功能而增添HT的風險[9]。

2 溶栓后出血轉化的危險因素

為了盡量防止IVT后HT發生，眾多學者及團隊針對能夠影響HT的危險因素進行了研究，但結果并不完全相同。既往研究發現，IVT后HT的危險因素包括：年齡、入院時美國國立衛生院神經功能缺損評分 (National Institute of Health stroke scale，NIHSS)、入院高血糖水平、早期血壓升高、接受溶栓時間窗、神經功能缺損嚴重程度、凝血功能異常等[10-14]。近年來關于IVT后HT的相關危險因素有了許多新發現：王彩玲等[15]研究發現，溶栓前收縮壓、總膽固醇(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(APoB)、D-二聚體(DD)、血小板分布寬度、鈉離子與IVT后繼發HT有關，而LDL-C、DD則是IVT后繼發HT的獨立危險因素；YU等[16]研究發現病變側的動脈鈣化體積與IVT后HT有關。鈣化血管的數量越多，預后不良的風險就越大；WANG等[17]研究發現吸煙、活化部分凝血活酶時間延長、低纖維蛋白原水平和低血小板計數與IVT后HT風險相關。GE等[18]研究發現溶栓后2 h NIHSS評分及心房顫動是IVT后HT的危險因素，年齡、高脂血癥不是HT顯著的獨立預測因子，但與IVT后HT相關。SZEGEDI等[19]研究發現，PAL-1 5G/5G基因型與IVT后繼發HT顯著相關。EI等[20]研究發現腦梗死體積與溶栓后HT顯著相關，劉勇林[21]等發現不對稱皮層血管征可以預測急性腦梗死IVT后HT。

3 溶栓后出血轉化的預測模型

盡管目前已經發現很多可能與HT相關的因素，但單個危險因素仍缺乏相關證據來預測HT的風險。長期以來，主要依賴臨床經驗辨別腦卒中后HT的高危個體，缺乏客觀依據。要提高預測的準確度需研發綜合的出血轉化風險預測模型(量表)。既往研究出多個模型用于預測IVT后HT的發生。常用的包括：HAT、MSS、SITS、SEDAN、GRASPS、ISCORE、DRAGON、SPAN-100、THRIVE等，這些模型大部分來自西方國家。

3.1常用預測模型

3.1.1 溶栓后出血(hemorrhage after thrombolysis，HAT)模型：HAT模型是2008年LOU等[22]應用美國國立神經疾病及卒中研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)數據庫制定的HT預測模型，其納入了400例AIS后溶栓患者。該模型變量包含：溶栓前 NIHSS評分、入院時基線血糖≥11.1 mmol/L或者既往糖尿病史、初次頭顱CT明顯低密度灶。其優點是實用、快速、易于復制且可對IVT后HT進行合理的危險分層，該模型第一次納入影像學檢查作為標準，缺點是研究病例數過少。

3.1.2 多中心卒中調查(multicenter stroke survey，MSS)模型：MSS模型是2008年由CUCCHIARA等[23]利用多中心rt-PA卒中調研小組的數據研發的預測模型，該模型納入1205例患者，其外部驗證ROC 曲線下面積為 0.69。該模型變量包括：年齡>60歲、NIHSS評分>10、葡萄糖>8.325 mmol/L、血小板計數<150 000個/mm3。其優勢在于預測變量簡單、易于收集，不足之處為缺少影像資料。

3.1.3 SEDAN (baseline blood sugar，early infarct signs，hyper dense cerebra lartery sign on admission CT，age，NIHSS on admission，SEDAN)模型：SEDAN 模型是2012年由芬蘭以及瑞士研究者[24]納入赫爾辛基大學中心醫院的974例患者制訂的預測模型。其外部驗證中ROC下面積為 0.77。此模型變量包含：基線血糖值、年齡、基線 NIHSS 評分、大腦中動脈的高密度征、CT的初期缺血征象。該模型納入了影像學因素，然而樣本量較小。

3.1.4 卒中安全治療及癥狀性顱內出血風險(safe implementation of treatments in stroke，SITS)模型：SITS模型是2012年基于歐洲(瑞典、英國等)數據庫共納入31672例病例建立的預測模型[25]，該模型受試者 ROC 曲線下面積為0.70。該模型變量包括：體重、年齡、基線 NIHSS、基線血糖值、基線收縮壓、溶栓時間窗、溶栓前抗血小板聚集藥物使用狀況、既往高血壓病史。該研究涵蓋內容比較全面，但無影像學資料。

3.1.5 GRASPS(glucose at presentation，race，age，sex，systolic blood pressure at presentation，severity of stroke at presentation，GRASPS)模型：GRASPS模型是2012年由加拿大與美國學者共同制訂的預測模型[26]，該研究共納入10 242例患者，其在外部驗證中 ROC 曲線下面積為 0.68。該模型變量包括：性別、年齡、種族、基線血糖水平、基線收縮壓水平和基線 NIHSS評分。其研究內容劃分較為細致，該模型提出了性別、種族差異，但同時忽略了影像學因素。

3.1.6 IScore(ischemic stroke predictive risk score，IScore)模型：IScore模型是加拿大學者研發用于AIS患者入院后早期預測短期和長期死亡風險(30 d和1 a)的模型[27]，同時該模型也能預測靜脈溶栓后臨床結局和出血風險，可指示臨床治療決策，分值越低，溶栓預后越好，出血可能性越小。該模型變量包括：年齡、性別、卒中嚴重性、卒中亞型、危險因素(房顫、慢性心衰、心梗史、當前吸煙)、伴隨疾病(癌癥、腎臟透析)、院前殘疾、入院時血糖。該模型涵蓋內容全面，不足之處仍缺乏影像學資料。

3.1.7 血管事件健康風險匯總評分(totaled health risks in vascular events score，THRIVE)：THRIVE[28]最初主要用于評估IVT后患者的臨床結局及死亡風險。2013年FLINT等[29]利用來自于VISTA(虛擬國際卒中試驗檔案)的患者驗證了此評分對IVT后HT有較好的預測效果。此模型變量包括：NIHSS評分、年齡、高血壓病、糖尿病、心房顫動。該模型操作簡便，但涵蓋變量較少。

3.1.8 使用年齡和NIHSS評分的卒中預后(stroke prognostication using age and nih stroke scale，SPAN-100)模型[30]：SPAN-100模型的研究對象源自NINDS數據庫，包含2個變量：NIHSS評分及年齡，兩項相加≥100分為陽性，<100分為陰性，以預測溶栓后臨床反應和HT的風險。該模型使用方便，但涉及變量過少。

上述預測模型均可能存在涉及因素不全、樣本量不夠等方面的問題，在此基礎上，近幾年衍生出了幾種新的預測模型，以期更加全面的預測溶栓后出血風險。

3.2新預測模型

3.2.1 意大利的STARTING-SICH諾模圖：STARTING-SICH諾模圖[31]是2017年CAPPELLARI等在一個大的SITS-ISTR隊列中開發和內部驗證的第一個諾模圖，用于預測IVT后HT的風險。該模型變量包含：溶栓開始時間、年齡、收縮壓、NIHSS評分、血糖值、單用阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷合用、華法林治療(INR<1.7)、當前梗死征象、高密度動脈征。該模型涵蓋變量廣泛，但由于華法林治療的患者被排除在靜脈溶栓研究的主要試驗之外，因此在這一人群中發生癥狀性顱內出血的絕對風險仍存在爭議，仍需進一步驗證。

3.2.2 泰國SICHscore模型：SICHscore模型[32]是2017年LOKESKRAWEE等在西方各個國家預測模型基礎上建立的預測模型，該模型共納入1172例患者。其變量包括：瓣膜性心臟病、使用阿司匹林、溶栓前收縮壓≥140mmHg、NIHSS評分(10～20分、>20分)、血小板計數<2.5×105cell/mm3、溶栓期間靜脈內使用降血壓藥物。該模型來源于泰國，旨在為東南亞國家提供更可靠的預測模型，但此模型仍缺乏影像學資料。

3.2.3 中國醫科大學附屬盛京醫院MODEL模型[15]：MODEL模型[15]是王彩玲等對盛京醫院行IVT的AIS患者出血轉化危險因素進行統計后擬合的新預測模型，其變量包括：溶栓前 NIHSS評分、LDL-C、DD。此模型操作便捷，但該研究僅為一個單中心回顧性研究，樣本量較少，并且單一評估指數可能會對結果產生一定偏倚，仍需要加大樣本量進一步確認。

3.2.4 中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血列線圖模型[33]：靜脈溶栓后顱內出血列線圖模型[33]是在2019年收集海口醫院行IVT患者的臨床資料，利用Logistic回歸分析整合出AIS患者IVT后HT的獨立危險因素，新建的列線圖預測模型，該模型綜合評估腦梗死患者IVT后顱內出血的發生率，能夠提高對AIS患者IVT后繼發HT的診斷效能。其變量包括：年齡、給藥時間、大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評分、溶栓時合并用藥、腦白質疏松癥。該模型簡單易懂，仍需臨床大量驗證。

4 各預測模型的臨床運用

AIS患者靜脈rt-PA溶栓后HT的產生有多種要素造成，除以往公認的危險因素外，目前已有越來越多的學者提出新的危險因素，表明控制HT的發生仍需要不斷探索、綜合考慮。每一個HT預測模型的提出必須經過大量臨床驗證，有許多學者對這些模型進行了驗證，但所得結論不一，LOKESKRAWEE等[32]認為，SICHscore預測效果優于HAT、MSS、SITS、SEDAN、GRASPS；MISAR等[34]研究發現HAT、DRAGON模型具有最高的預測價值；VANHOOFF等[35]研究發現MMS、HAT、SITS、IScore、SEDAN、和GRASPS評分在臨床實踐中均具有足夠的預測價值；SUNG等[36]認為，HAT、SITS均能合理預測HT，GRASPS和SPAN-100預測能力較差；王彩玲等[15]等比較了MODEL、MSS、GRASPS、THRIVE，發現預測能力由強至弱為：MODEL、THRIVE、MSS、THRIVE。各個溶栓后出血轉化預測模型效能不一，目前仍無法評判出最優預測模型，這需要繼續大量臨床驗證找到預測價值更高的模型，在此基礎上建立更加完善的預測模型指導臨床工作。