加味酸棗仁湯治療卒中后認知障礙伴失眠對患者HPA軸功能、睡眠質量及認知功能的影響

眭淑彥　朱明錦　張震中

[摘要] 目的 探討加味酸棗仁湯治療卒中后認知障礙伴失眠對患者下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能、睡眠質量及認知功能的影響。 方法 選取2018年1月～2020年3月我院神經內科收治的100例腦卒中患者，基于隨機數字表簡單隨機分為研究組與對照組，每組各50例，對照組行常規用藥治療，觀察組在對照組基礎上另給予酸棗仁湯加減治療，比較兩組臨床資料、HPA功能指標皮質醇（Cor）、促腎上腺皮質激素（ACTH）變化以及睡眠質量與認知功能變化。 結果 兩組的性別、年齡及分布、BMI、疾病類型、基礎病、吸煙史與飲酒史、Cor、ACTH比較，差異無統計學意義（P>0.05）。時點（治療1個療程、2個療程、3個療程、4個療程）上，研究組Cor減少量、ACTH減少量均明顯高于對照組（P<0.05）。根據PSQI評分、Mo CA評分、NIHSS評分，治療前兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療4個療程，研究組Mo CA評分明顯高于對照組，PSQI評分、NIHSS評分均明顯低于對照組（P<0.05）。結論 加味酸棗仁湯輔助治療卒中后認知障礙伴失眠效果顯著，可顯著提高患者HPA軸功能，有效改善其睡眠質量，并提升認知功能。

[關鍵詞] 卒中;認知障礙;失眠;加味酸棗仁湯;HPA軸功能;睡眠質量;認知功能

[中圖分類號] R338.63 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）30-0014-04

The effect of modified Suanzaoren Decoction on the patients' HPA axis function， sleep quality and cognitive function while treating post-stroke cognitive impairment combined with insomnia

SUI Shuyan1 ? ZHU Mingjin2 ? ZHANG Zhenzhong1

1.Department of Neurology， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou ? 310012， China; 2.Department of Rehabilitation， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou ? 310012， China

[Abstract] Objective To explore the effect of modified Suanzaoren Decoction on the patients' hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA） axis function， sleep quality and cognitive function while treating post-stroke cognitive impairment combined with insomnia. Methods From January 2018 to March 2020， a total of 100 patients with cerebral stroke admitted to and treated in Department of Neurology of our hospital were selected and simply and randomly divided into the study group and the control group based on random number table， with 50 patients in each group. The control group was treated with conventional medication， while the observation group was treated with the modified Suanzaoren Decoction on the basis of the control group. The changes of clinical data， HPA function indexes cortisol（Cor） and adrenocorticotropic hormone（ACTH） and the changes of sleep quality and cognitive function were compared between the two groups. Results There were no significant differences between the two groups in gender， age and distribution， BMI， disease types， underlying diseases， smoking and drinking history， Cor and ACTH（P>0.05）. At the time points（1 course， 2 courses， 3 courses and 4 courses of treatment）， the decrease of Cor and ACTH in the study group was significantly more than that in the control group（P<0.05）. In terms of PSQI， Mo CA and NIHSS scores， there were no significant differences between the two groups before treatment（P>0.05）， but after 4 courses of treatment， the Mo CA scores of the study group were significantly higher than those of the control group， and the PSQI scores and NIHSS scores were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. Conclusion Modified Suanzaoren Decoction is effective in adjuvant treatment of post-stroke cognitive impairment combined with insomnia. It can significantly improve the patients' HPA axis function， effectively ameliorate the sleep quality and enhance the cognitive function.

[Key words] Stroke; Cognitive impairment; Insomnia; Modified Suanzaoren Decoction; HPA axis function; Sleep quality; Cognitive function

卒中是一種多發于老年群體的急性腦血管疾病，有缺血性與出血性之分[1]，高發病率、高病死率及高致殘率特征顯著，其致殘率在單病中居首位[2]。卒中后認知障礙（Post-stroke cognitive impairment，PSCI）、卒中后失眠障礙（Post-stroke sleep disorder，PSSD）為卒中后常見并發癥，且卒中與認知障礙與睡眠障礙間存在著因果聯系。在我國，PSCI患病率高達81%，PSSD發病率為46%，二者可同時并發，但既往研究多限于單項[3-4]，針對二者共發患者的研究較為鮮見。臨床研究表明[5-6]，PSCI、PSSD均可使疾病診治難度增加，影響預后，或可增加卒中復發率。臨床上，PSCI、PSSD常行西藥治療，因機體體能素質下降并維持較低水平，療效雖確切，但見效較慢[7-8]。而中醫學認為，PSCI屬“善忘”“呆病”范疇，PSSD屬“中風”“不寐”范疇，卒中患者本多肝腎陰虛，加之各誘因，致氣血陰陽失調，逆犯腦竅，血溢腦脈而血出或腦脈淤阻而缺血，神竅閉阻則中風發。加味酸棗仁湯可補肝益腎、養血安神，治療卒中后失眠患者效果顯著。因此，應用加味酸棗仁湯聯合西藥治療卒中后認知障礙伴失眠，探討其對患者下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）功能、睡眠質量及認知功能的影響，旨在為卒中后認知障礙伴失眠患者治療提供參考，并改善預后。

1 資料與方法

1.1 入選標準

診斷標準：（1）基于《卒中后認知障礙管理專家共識》（2017年中國卒中學會及卒中后認知障礙管理專家委員會制定），參考其卒中后認知障礙診斷標準，第一、第二診斷分別為卒中、認知障礙，明確認知障礙由卒中引發;（2）符合《中國成人失眠診斷與治療指南》中成人失眠診斷標準。

納入標準：（1）符合上述診斷標準;（2）符合中醫中風病診斷標準;（3）病程>15 d，生命體征平穩;（4）年齡45～75歲;（5）對研究知情且簽署同意書。

排除標準：（1）生命體征不平穩者;（2）認知障礙由其他病癥所誘發者;（3）伴精神障礙者;（4）卒中后遺癥嚴重，無法自理者;（5）無法口服藥物者;（6）對研究藥物不耐受或過敏者。

1.2 一般資料

基于上述入選標準，從2018年1月～2020年3月我院神經內科收治的腦卒中患者中，篩選出100例作為研究對象。其中男66例，女34例;年齡49～74歲，平均（61.17±7.40）歲;平均病程（31.98±8.11）d;腦出血65例，腦梗死35例;在基礎病方面，高血壓40例、高脂血癥28例、糖尿病20例;有吸煙史51例，有飲酒史42例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.3 方法

兩組均給予腦保護等常規治療，對照組予吡拉西坦（天津金世制藥有限公司，國藥準字H12020667，規格：0.4 g×100 s），3次/d，4片/次，同時給予艾司唑侖（濟川藥業集團有限公司，國藥準字H32021079，規格：1 mg×100 s）1 mg，睡前口服，1次/d。觀察組在對照組基礎上另加用酸棗仁湯加減（加味酸棗仁湯）治療。其方藥組成：炒酸棗仁15 g、川芎、茯苓、知母各6 g、甘草3 g;加減：寐而易驚者，需鎮驚安神，則加珍珠母9 g;血虛者，當養血補肝，則加枸杞子6 g，當歸、白芍各9 g;盜汗者，應安神斂汗，則加五味子 9 g;虛火上炎者，要養陰清熱，則加麥冬9 g，生地黃12 g。“先煮棗仁、后納諸藥”，遵循其原煎服之法，每日1劑，早晚分2次煎服。14 d為一個療程，兩組均持續治療4個療程。

1.4 觀察指標及評價標準

（1）入院時，記錄患者基礎資料，內容涵蓋性別、年齡、病程、體質量指數（Body mass index，BMI）、疾病類型、基礎病、吸煙史、飲酒史等;

（2）于治療前和治療1個療程、2個療程、3個療程、4個療程5個時間節點，晨抽取空腹靜脈血5 mL，經離心取上清液，采用IMMULITE 1000分析儀以化學發光法測定HPA功能指標皮質醇（Cortisol，Cor）、促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

（3）于治療前、治療4個療程2時間節點，基于匹茲堡睡眠質量指數量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI），對患者睡眠質量進行評估，其評分越高提示失眠越嚴重;另基于蒙特爾認知評估量表（Montell cognitive assessment，Mo CA）、美國國立衛生院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS），對患者認知功能狀況進行評估，其中，前者分越低提示認知功能障礙越嚴重，后者分越高提示認知功能障礙越嚴重。

1.5 統計學處理

應用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析。計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗或重復測量分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

見表1，在臨床資料方面，兩組的性別、年齡及分布、BMI、疾病類型、基礎病、吸煙史與飲酒史、Cor、ACTH比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組HPA軸功能指標變化比較

見表2。根據HPA軸功能指標變化情況而言，兩組Cor減少量、ACTH減少量球形檢驗（Mauchly's Test of Sphericity）結果均顯示為P<0.05，均不符合Huynh-Leldt條件。后采用經重復測量分析，結果顯示，兩組Cor減少量、ACTH減少量以時間因素為源及以時間與組別交互為源的主體內效應、以組別為源的主體間效應比較，差異有統計學意義（P<0.05），可知兩組Cor減少量、ACTH減少量具有隨時間變化趨勢，且時間因素作用因組別不同而有所差異。簡單效應LSD-t成對比較結果顯示，從時點角度分析，兩組4時點（治療1個療程、2個療程、3個療程、4個療程）上Cor減少量、ACTH減少量比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;從組別角度分析，4個時點上，研究組Cor減少量、ACTH減少量均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組治療前后睡眠質量及認知功能比較

見表3。就睡眠質量及認知功能而言，兩組PSQI評分、Mo CA評分、NIHSS評分球形檢驗（Mauchly's Test of Sphericity）結果均顯示P<0.05，均不符合Huynh-Leldt條件。后采用經重復測量分析，結果顯示，兩組PSQI評分、Mo CA評分、NIHSS評分以時間因素為源及以時間與組別交互為源的主體內效應、以組別為源的主體間效應比較，差異均有統計學意義（P<0.05），可知兩組PSQI評分、Mo CA評分、NIHSS評分具有隨時間變化趨勢，時間因素作用因組別不同而有所差異。簡單效應LSD-t成對比較結果顯示，治療前，兩組PSQI評分、Mo CA評分、NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療4療程，研究組Mo CA評分明顯高于對照組，PSQI評分、NIHSS評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

中醫學認為，PSCI其發病根本在腦，病性虛實夾雜，本虛標實，腎精氣虛、肝腎陰虛是為本，本虛為基，痰、瘀、風、火、毒是為表，標實為主，虛痰瘀毒互結，致腦絡阻滯，諸邪蒙竅，腦髓失充，元神失聰，靈機失用，而病始發[9]。《靈樞·寒熱病篇》[10]有曰：“陽蹺、陰蹺，陰陽相交，陽入陰出，陰陽交于目銳眥，陽氣盛則瞋目，陰氣盛則瞑目”。《景岳全書·雜癥謨》[11]亦云 ：“真陰精血之不足，陰陽不交，而神有不安其室耳”。卒中后患者體內陰陽平衡狀態因風、火、痰、瘀等內外病因而擾亂，致陰血虧虛，陰虛火旺，上擾腦竅，心神難平，無法安然入眠，則PSSD病發[12]。由此可見，PSCI、PSSD其根本之因均在于患者肝腎陰虛、營養不足，故而，卒中后認知障礙伴失眠治療應秉承標本兼治原則，當補肝益腎，養血安神，以調和陰陽[13-14]。

本研究在常規西藥治療基礎上，輔以加味酸棗仁湯治療卒中后認知障礙伴失眠。酸棗仁湯首[15]載于《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》：“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之”，是治療心肝血虛失眠的名方。其證之“勞”常由外邪侵襲，或思慮過度、勞逸失調、久病體虛等原因引起肝血暗耗、虛熱內生，故其“虛”在肝血。《黃帝內經·靈樞·本神》[16]曰：“肝藏血，血舍魂”。《黃帝內經·素問·五藏生成》曰：“人臥血歸于肝”，睡眠安實，則血歸于肝，提示優質睡眠可促“肝藏血”，兩者相互影響，協同互進。《三因極一病證方論·虛煩證治》[17]中提到：“大抵陰虛生內熱，陽盛生外熱，外熱曰燥，內熱曰煩……其證內煩，身不覺熱，頭目昏疼，口干咽燥，不渴，清清不寐，皆虛煩也”。“虛煩”者，是為內熱煎熬，心神憂擾。方中，酸棗仁性酸，可補陰血，川芎性辛，輔以通肝調營，入心肝經，養肝血，安心神，行氣血;知母崇陰水，茯苓利陽水，二者相配，制火平陰，甘草味甘性平，可解毒益氣，用以調和諸藥，使諸藥相合，協同益彰，揚補肝益腎，養血安神之效，則陰陽相合。另視患者機體狀況，酌情予以加減藥，使治療更具針對性，有利于進一步控制病情[18]。

本研究結果顯示，治療前，兩組Cor、ACTH水平比較，差異無統計學意義，接受治療后4個時點（治療1個療程、2個療程、3個療程、4個療程），研究組Cor減少量、ACTH減少量均明顯高于對照組;治療前，兩組PSQI評分、Mo CA評分、NIHSS評分比較，差異無統計學意義，治療4個療程，研究組Mo CA評分明顯高于對照組，PSQI評分、NIHSS評分均明顯低于對照組，提示加味酸棗仁湯輔助治療卒中后認知障礙伴失眠效果顯著，可在較短時間內改善患者HPA軸功能、睡眠質量及認知功能。究其緣由，其內在影響機制或為：其一，酸棗仁湯可對與睡眠-覺醒機制相關的5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、谷氨酸（Glu）等神經遞質進行調節，從而改善睡眠[19];其二，酸棗仁湯可使ACTH、促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、以及促性腺激素釋放激素（GnRH）水平升高，從而改善機體HPA功能，進而提升認知功能，改善神經內分泌，并提高睡眠質量[20]。

綜上所述，加味酸棗仁湯輔助治療卒中后認知障礙伴失眠效果顯著，可顯著提高患者HPA軸功能，有效改善其睡眠質量，并提升認知功能。

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（收稿日期：2020-06-15）