系統性紅斑狼瘡/狼瘡性腎炎以B細胞為靶點的免疫抑制治療

張軍 唐茂芝 潘乾廣 趙洪雯

臨床是否對系統性紅斑狼瘡/狼瘡性腎炎（systemic lupus erythematosus/lupus nephritis，SLE/LN）采用免疫抑制治療一般由患者組織病理學的嚴重程度決定。對Ⅲ、Ⅳ或嚴重Ⅴ型LN患者，免疫抑制治療通常分為誘導期和維持期。誘導期持續時間大約4～6個月，以減輕活躍的腎臟炎癥和控制腎臟實質損害為治療目標。SLE/LN發病與B細胞異常活化顯著相關，其活化可導致病理性自身抗體和炎性細胞因子產生增加。因此，阻斷B細胞活化、清除活化的B細胞是SLE/LN治療的新思路。本文就以B細胞為靶點的免疫抑制治療在SLE/LN中的研究進展作一綜述。

1 抗CD20+、CD22+B細胞靶向治療

抗CD20單克隆抗體用于治療B細胞惡性腫瘤，也被用于治療多種自身免疫性疾病[1-2]。由于CD20是在不同B細胞亞群上表達的一種細胞表面標志物，因此抗CD20治療可致B細胞耗竭，通常治療時間至少持續6個月[3]。抗CD20單克隆抗體耗竭B細胞的機制包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、補體依賴的細胞毒性以及B細胞增強凋亡[4]。抗CD20單克隆抗體治療MRL/lpr小鼠可使抗雙鏈脫氧核糖核酸（double-stranded deoxyribonucleic acid，ds-DNA）自身抗體下降，并改善腎臟病變[5]。使用抗CD20單克隆抗體治療NZB/WF1小鼠也可延緩腎小球腎炎的進展[6]。利妥昔單抗（Rituximab）對SLE患者B細胞的影響差異較大[7-8]。研究表明，Rituximab可致B細胞在給藥后2周內大量耗竭，12個月后約恢復到基線水平的65%[9-10]。盡管Rituximab在補體、抗ds-DNA和蛋白尿水平上有很大的改善，但并沒有改善腎臟結局，這可能與強有力的免疫抑制治療有關，抗CD20治療只消耗血液循環中表達CD20的B細胞，而不消耗組織中不表達CD20的B細胞和漿細胞[11]。……