死亡受體5的生理作用及臨床應(yīng)用概述

曹佳樂(lè) 葉子煊 余冰慧 林道潑 勞佳瀅 邵曉曉

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）與凋亡素配體1、TNF-α同源性較高，因此也被命名為凋亡素配體2[1]。TRAIL共有5種受體：死亡受體（death receptor，DR）4、DR5、誘騙受體 1、誘騙受體 2 以及護(hù)骨素。DR作為T(mén)RAIL的功能性受體可介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，其中DR5因與TRAIL親和力高、誘導(dǎo)效應(yīng)強(qiáng)備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，DR5與TRAIL結(jié)合后可選擇性誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)也調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。本文就DR5的基本結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其與腫瘤和自身免疫性疫病的關(guān)系等作一綜述。

1 TRAIL的結(jié)構(gòu)與功能

TRAIL為Ⅱ型跨膜蛋白，C端位于細(xì)胞外，N端位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其基因TNFSF10位于染色體3q26，含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子并編碼281個(gè)氨基酸。TRAIL廣泛分布于脾、肺、前列腺等正常組織，還在淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)并進(jìn)行調(diào)控[2]。TRAIL的受體中，DR含有完整的死亡結(jié)構(gòu)域傳遞死亡信號(hào)從而誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。誘騙受體不含死亡結(jié)構(gòu)域或缺乏完整的死亡結(jié)構(gòu)域從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞凋亡。護(hù)骨素與TRAIL的親和力較弱，可結(jié)合核因子κB（nuclear factor kappa B,NF-κB）受體活化素配體調(diào)節(jié)骨密度，但不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[3]。

TRAIL較凋亡素配體1、TNF-α等凋亡因子特異性更高，主要在激活的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面表達(dá)并介導(dǎo)細(xì)胞毒性，殺傷高度表達(dá)DR的腫瘤細(xì)胞。正常細(xì)胞表達(dá)較高水平的誘騙受體，故可逃脫TRAIL的凋亡作用。TRAIL還可調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)，如抑制Th1和Th17增殖、促進(jìn)Treg的增殖、參與衰老中性粒細(xì)胞的凋亡等。最近研究表明，TRAIL還與炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病相關(guān)，參與自身免疫性疾病的發(fā)病過(guò)程。……