嵌合抗原受體T細(xì)胞治療后急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展

黃河 黃玥 胡永仙 趙厚力 周凌輝

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T 細(xì)胞治療是目前最具有臨床應(yīng)用前景的細(xì)胞免疫療法。CAR是一種人工合成受體，第一代CAR由一個(gè)T細(xì)胞活化域（通常包括CD3復(fù)合物的Zeta鏈）和胞外腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合區(qū)（常為免疫球蛋白衍生的單鏈可變區(qū)片段）組成。第二代CAR在此基礎(chǔ)上嵌合了共刺激受體，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和抗凋亡功能，為目前CAR-T產(chǎn)品中普遍使用的CAR結(jié)構(gòu)。CAR結(jié)構(gòu)模仿天然T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）功能，不受人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）限制而識(shí)別腫瘤特異性抗原，模擬第一信號(hào)和第二信號(hào)的傳導(dǎo)，激活CAR-T細(xì)胞，從而表現(xiàn)出CAR依賴的細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放和靶細(xì)胞直接殺傷作用。

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病（relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia，r/r B-ALL）患者，CAR-T 細(xì)胞治療的完全緩解（complete remission，CR）率為 80%～90%[1-3]，復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者的CR率達(dá)50%[4-7]。盡管CAR-T療法在治療惡性血液病中取得了顯著療效，但復(fù)發(fā)成為CAR-T細(xì)胞治療失敗的主要原因。本文總結(jié)了急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的臨床特征和可能機(jī)制，并提出了相應(yīng)的治療策略。

1 CAR-T細(xì)胞治療急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）后復(fù)發(fā)的臨床特征

國(guó)際上多個(gè)臨床中心中靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療B-ALL的臨床試驗(yàn)結(jié)果及復(fù)發(fā)情況因納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、CAR-T細(xì)胞來源及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同而存在較大差異。（1）復(fù)發(fā)比例與復(fù)發(fā)類型：CAR-T細(xì)胞治療r/r B-ALL后，1年累積復(fù)發(fā)率（cumulative incidence of relapse，CIR）約50%～60%[1-2，8-11]。常見的兩種復(fù)發(fā)類型包括靶抗原陽(yáng)性復(fù)發(fā)和靶抗原缺失/下調(diào)復(fù)發(fā)。有研究報(bào)道，CAR-T細(xì)胞治療后2年CD19陽(yáng)性CIR達(dá)34%，2年CD19陰性CIR為14%[12]。……