ICU譫妄風險預測模型的研究進展及趨勢分析

隋偉靜 宮曉艷 莊一渝

(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院，浙江 杭州 310016)

ICU患者受病情及治療因素的影響，面對封閉環境、死亡的恐懼、被動依從和潛在的永久性功能喪失等，可能出現一系列精神心理方面的臨床綜合征，其中ICU譫妄較常見，它與ICU患者住院時間延長、專業護理機構安置時間和死亡獨立相關。目前，國內外研究者對ICU譫妄的評估診斷、不良結局、風險因素和ICU譫妄風險預測模型的基本概念、應用場景、研究思路、大數據背景下的建模與驗證、性能評價及報告規范等方面均有不同程度的的探索，為增強我國醫護人員在ICU譫妄風險預測模型構建過程的科學性、前沿性和規范性，現將相關研究趨勢和進展綜述如下。

1 ICU譫妄

譫妄常見于ICU，其病理生理機制尚未明確，目前最為廣泛接受的是美國精神障礙診斷統計手冊第五版對譫妄提出的診斷標準：伴隨注意力減退的意識障礙；認知功能改變，或存在不能以癡呆所解釋的知覺障礙；短期內意識水平發生反復波動；其他：睡眠障礙，神經行為異常表現等[1]。譫妄是臨床必須高度重視的問題，成人患者入ICU時應即刻進行譫妄評估[2]。近年來，ICU譫妄發生率較前已有所下降，發生率約為20.2%～35.2%[3-5]，平均持續時間約5～6 d[6]，但仍需引起重視。譫妄常帶來嚴重的不良后果，僅使患者住院期間不良事件增多[7-8]和院內感染率增加[2]，發生譫妄的患者院內死亡率、90 d病死率及轉院到專業護理機構比值比均高于非譫妄患者[9]。譫妄還會影響ICU幸存者的遠期生活能力[10]和認知功能[11]。僅通過臨床醫療干預縮短譫妄的持續時間，并不能有效降低短期死亡率[12]，因此，ICU譫妄的有效預防是當前臨床十分重要的研究課題。

1.2風險因素 早期預防和篩查是促進譫妄預后的第一步，因此應盡早對ICU譫妄風險因素進行識別[13]。ICU譫妄風險因素的篩選基本基于3種策略：文獻報道、統計方法和醫學專業知識。國內外學者在研究中根據不斷篩選出風險因素，并劃分為不同類別，以便高危患者的識別與干預。在早期學者根據壓力-質量模型將譫妄的風險因素分為易感因素和誘發因素[1]，或可修飾因素和不可修飾因素。根據相關性研究和系統評價，APACHE Ⅱ評分、低鈣血癥、肝功能障礙、感染是ICU譫妄發生的獨立危險因素[14]，存在機械通氣、多發性創傷、代謝性酸中毒的患者亦是ICU譫妄發生的高危人群[15-17]。之后，van den Boogaard等[18]、Wassenaar 等[19]及Chen等[20]在研究中確定ICU譫妄的獨立風險因子包括年齡、緊急入院、酗酒史、疾病史(認知損害史、高血壓史、譫妄史、失智史)，以及APACHE Ⅱ評分、昏迷、感染、代謝性酸中毒、急性呼吸衰竭、入ICU的平均動脈壓、機械通氣、急診手術、多發傷、鹽酸右美托咪定的使用及尿素濃度；De Wit等[21]則確立了年齡、藥物相關和實驗室檢查(C反應蛋白和尿素)等作為風險因素；Moon等[22]篩選出患者相關因素(年齡、教育程度、意識水平、脈搏、活動能力) 、實驗室檢查(尿素氮)、醫療相關因素(醫療部門、導管總數、精神類藥物的使用)及護理相關因素(約束)作為風險因素；Fan等[23]確定了包括誘發因素(慢性病史、聽力障礙)、疾病相關因素(感染和入院時較高的APACHE II評分)、醫源性和環境因素(鎮靜鎮痛藥物的使用、留置導管和睡眠障礙)為ICU譫妄的風險因素和獨立預測因子。分析結果[24]顯示，酗酒史可使ICU譫妄風險增加，由于酒精和精神活性物質可損害腦細胞的代謝功能，使細胞相互交換信息的能力下降或細胞從非皮質結構接受信息的能力受損從而導致譫妄；隨著年齡增長，神經細胞凋亡增多，腦組織發生退行性改變，大腦功能降低，且老年人本身具有腦血流量減少、葡萄糖代謝功能降低、對缺氧敏感等特點[24]，因此年齡是ICU譫妄的獨立風險因素；感染增加ICU 譫妄發生風險可能是由于感染時釋放大量炎癥細胞因子和或細菌毒素，增加血腦屏障的通透性，改變神經傳遞，造成大腦代謝改變而引起精神改變[25]，而發熱作為感染后常見癥狀，可增加大腦氧耗，使葡萄糖無氧酵解增強，供給能量受到限制，導致大腦代謝障礙，這可能是伴有發熱的感染使譫妄發生風險更大的原因[25]；代謝異常或障礙常用血氣或生化指標的異常表示，主要是由于胰腺及肝腎功能障礙導致的血液中電解質、酶及代謝產物的異常。目前主要認為腦內神經遞質的障礙可能是譫妄發生的主要病理基礎，尤以膽堿能系統最為重要。代謝異常或障礙導致譫妄的原因可能與乙酰膽堿活性異常有關[26-27]，如低鈣血癥時，機體對ATP 酶的抑制作用減弱，使腦內乙酰膽堿含量增加，從而引起中樞神經興奮性增強；肝功能障礙時，假性膽堿酯酶合成減少，使膽堿在體內平衡失調，造成乙酰膽堿合成減少而引起腦機能障礙引起譫妄；疾病作為一種應激狀態可導致腎上腺素和去甲腎上腺素水平持續增高，腦血流加速，耗氧量增加，中樞去甲腎上腺素-乙酰膽堿平衡失調。此外，應激可使腦內膽堿酯酶的活性增加，乙酰膽堿代謝加強，使乙酰膽堿含量減少，從而誘發譫妄的發生[27]；藥物或化學物質的毒性或戒斷作用通常被認為是ICU譫妄的原因之一。對于鎮靜劑誘發譫妄的機制，目前尚無定論可能由于阻斷γ-氨基丁酸泵而影響其再攝取機制，使遞質水平升高[26]，另外，γ-氨基丁酸可抑制同一神經元的放電，阻斷乙酰膽堿的興奮作用[26]。鎮靜劑的使用可增強并延長中樞神經抑制效應，阻斷了膽堿能系統傳遞，使腦內神經遞質系統紊亂，可能導致譫妄，而選擇性α-2受體激動劑(如右美托咪定等)則可減少術后譫妄發生率；此外，機械通氣、腹部手術和胸部手術增加譫妄的危險可能與其原發疾病或缺氧狀態有關[28]，此外，外科手術和插管或約束狀態通常使患者處于較強烈的應激狀態，從而誘發譫妄。隨著越來越多譫妄風險因素的發現，譫妄相關因素的局限性就愈發明顯，從而導致了預測模型的局限性，因此迫切需要研究者在分子生物學、細胞學，甚至是基因層面進一步探索研究譫妄發病機制，這些領域的研究突破一定會最終揭示譫妄發生的真正的病理生理學機制，也可幫助尋找更適合的風險因素作為譫妄預測因子。

2 風險預測模型

2.1風險預測模型概述 風險預測模型是指利用數學公式估計特定個體當前患有某病或將來發生某結局的概率，并按照概率的大小分層以供評估者對不同風險概率的群體在臨床實踐中進行針對性的干預[29-30]。一般來說，構建預測模型需要具備以下條件[31]：(1)所預測的疾病需有多種危險因素。(2)研究設計多采用前瞻性隊列研究。(3)有大樣本可靠數據。(4)構建過程中應用科學的統計方法：目前已有的模型大多基于傳統的統計學方法如Logistic回歸模型、Cox比例風險回歸模型及Weibull回歸模型，亦有國外研究機構利用前沿的人工智能技術如機器學習或深度學習來構建模型。(5)預測模型需與臨床實踐緊密相連：借助預測模型，ICU醫患可更好地做出醫療決策，合理配置資源。

2.2風險預測模型性能的評價 模型建立后需要對模型的表現進行評估，考察其可重復性及外推性[32]。常用的內部驗證方法包括隨機拆分驗證、交叉驗證以及Bootstrap重抽樣, 其中Boostrap重抽樣是當前最為推崇的內部驗證方法[33]。最常見的模型評價指標是區分度和校準度[34]。亦有學者建議用校準截距、校準斜率以及決策曲線分析來評價預測模型[35]。若研究者想要比較新開發的模型對現有模型的改進或關注單個預測因子的預測效能增加值，則可采用綜合區分改善度和凈重分類改善度等作為指標[32]。

2.3風險預測模型的報告規范

2.3.1TRIPOD 預測準確性是預測模型的核心，規范預測模型的構建過程及報告方法不僅有助于提高預測模型本身的質量，同時也有助于其推廣應用。針對個體的預后或診斷多因素預測模型報告規范(Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis ，TRIPOD)[29]便是用來規范多因素風險預測模型的報告過程，以期提高此類研究的質量。TRIPOD報告規范制定協作組(由臨床專家、流行病學專家、方法學專家和知名雜志編輯等)聯合25名預測模型領域專家從報告的標題和摘要、介紹、方法、結果、討論及其它7個方面，提出了22條核查條目，以規范報告內容，提高研究質量。TRIPOD報告規范既可幫助科學規范的構建模型，也可以驗證或評價預測模型。研究者在撰寫研究報告時，可從http://www.tripod-statement.org/獲取詳細的條目信息。

2.3.2PROBAST 在預測模型的系統評價中，為了評價其適用性及選擇偏倚，38名相關專家通過Delphi法建立并通過試點完善了預測模型的偏倚風險評估工具(Prediction model risk of bias ASsessment Tool，PROBAST)[36]，它亦被用于開發、驗證、更新或擴展預測模型的研究。PROBAST在4個維度(納入人群、預測因子、結局和分析)和20個信號問題對預測模型進行審查，以促進對模型中偏倚風險的結構化判斷，避免研究設計、實施或分析中的缺陷導致模型預測性能不佳[37]。最新版本的PROBAST清單、文檔和示例可以從www.probast.org下載。

3 ICU譫妄風險預測模型

利用風險預測模型識別ICU譫妄高危患者具有重要的臨床意義[32, 34]，它可將譫妄的識別率提高到64%[38]。目前國內外已有多種分層風險的預測模型用于評估院內患者譫妄發生的風險[39]，隨著新興信息技術的進步，數據的收集、分析能力日益提高，ICU譫妄風險預測模型亦隨之產生由傳統靜態模型-傳統動態模型-機器學習/深度學習模型的演變。

3.1以Logistic回歸為基礎構建的靜態ICU譫妄風險預測模型 為了有效預測ICU譫妄的發生，荷蘭學者van den Boogaard等[18]構建了ICU 患者譫妄預測模型(Prediction of delirium in icu patients，PRE-DELRIC)，該模型納入了共10 種風險因素評分，根據logistics回歸構建風險預測的評分標準計算風險值。據其進行風險值分組：0～20%為低度風險組；>20%～40%為中度風險組；>40%～60%為高度風險組；>60%為極高風險組。該預測模型的AUROC為0.87/0.86(內部驗證)、0.85(外部驗證)，預測效能良好。Hanison 等[40]曾驗證并應用PRE-DELRIC對ICU 患者進行譫妄風險分級評估，并對中、高危人群進行針對性預防措施，有效使譫妄發生率減少了13%。Van等[18]對模型各預測因子的回歸系數及模型截距進行重新校準后在外部驗證人群中的AUROC為0.76，較原始模型略有下降。Ho等[41]在對PRE-DELIRIC診斷準確性的Meta分析中發現，其總敏感性為0.76，總特異性為0.66，總AUROC為0.78，提示PREDELIRIC對預測ICU譫妄風險有一定價值。國內李云等[42]在應用中文版PRE-DELRIC，測定其評價者間信度和預測效度較好，但僅在入科24 h、48 h及出科前3 h 3個時間段內評估了譫妄狀態，影響判斷譫妄發生率，同時也降低了模型的預測效能。因此PRE-DELRIC其在不同環境中的預測效果仍有待探討。該模型亦存在譫妄評估結果的偏倚風險、某些候選因子缺失值較多均增加了模型的不穩定性，而且該模型不能反映患者健康狀況的變化對譫妄的影響，且無法評估患者入住 24 h內的譫妄發生風險。為能在ICU患者入科時早期完成譫妄風險評估，Wassenaar 等[19]在7個國家共 2 914例ICU患者信息數據進行前瞻性分析，構建了早期譫妄風險預測模型(Early prediction model for delirium in icu patients，E-PRE-DELIRIC)，納入了9 種風險因素，根據logistics回歸構建公式計算風險值并分組為極低度、低度、中度和高度風險組。E-PRE-DELIRIC的鑒別效能良好，AUC為0.76，靈敏度和特異度為71%和69%。而且它根據患者入住ICU后首次譫妄發生時間分為四組：0～1d、2d、3～6d、>6d，AUC從0.71 增加到 0.81，顯示模型的預測效能隨時間推移明顯改善。Green等[4]在研究中驗證了E-PRE-DELIRIC模型對ICU患者發生譫妄的風險具有中度至良好的鑒別能力，它在入ICU后24 h計算的模型更準確，但在實踐中亦具有一定的局限性。但有學者發現E-PRE-DELIRIC模型的預測效能低于PRE-DELIRIC模型，但采用兩階段法，即在入ICU時采用E-PRE-DELIRIC評估后，其中低譫妄風險患者在入ICU 24 h后應用PRE-DELIRIC對譫妄發生風險進行重新評估，結果表明，與單獨使用模型相比，兩階段法使兩種模型對于低譫妄發生風險患者的敏感性均有提升[43]。國內學者鄧露茜等[44]在265例綜合ICU患者中應用中文版PRE-DELRIC和E-PRE-DELIRIC，顯示AUC分別為0.928(95% CI 0.891～0.965)和0.904(95%CI0.861～0.937)，有較好的辨別力和校驗力，但局限性亦體現在無法動態評分，需要多中心大樣本量的驗證，提高其對ICU譫妄的預測效能。Chen等[20]沿襲PRE-DELRIC和E-PRE-DELIRIC開發了一種新型模型(簡稱蘭州模型)，該模型同樣依賴于剛入ICU的前24 h的一些特征構建了回歸方程，納入了11個風險因素，在其中進一步確定鹽酸右美托咪定的使用對于預防ICU譫妄是有益的。它將風險得分劃分為低風險組(靈敏度和特異度為75.6%和66.7%)；中風險組(靈敏度和特異度為45.0%和89.0%)；高風險組(靈敏度和特異度為30.5和98.2%)。該模型的AUC為0.78，鑒別效能良好。此外，也指出神經系統疾病患者譫妄發生率較高，應采取相應的預防措施。后來其他學者[4]也在研究中驗證蘭州模型對ICU患者發生譫妄的風險具有中度至良好的鑒別能力。但蘭州模型對數據采集的要求較高，一定程度上限制了該模型的推廣與傳播。此外國內學者祝曉迎等[45]根據回顧PRE-DELRIC和E-PRE-DELIRIC中的風險因素及專業知識，篩選出3個獨立風險因素包括尿素氮濃度升高、感染和意識障礙，構建了ICU譫妄風險預測模型。該模型經過內部驗證并進行了風險分層，AUC為0.749，具有一定的區分能力，模型閾值取19.24%時，靈敏度和特異度組合最佳，但不足之處在于特異度偏低影響了模型的預測效果，以及未進行外部檢驗。

3.2以Logistic回歸為基礎構建的動態ICU譫妄風險預測模型 研究[4]表明在外部驗證上述模型的鑒別能力可以通過結合使用兩階段的預測使預測能力提高，即剛入ICU(<24 h)時處于低風險的患者在入住24 h后重新評估，譫妄風險可能發生變化。因此，預測模型對于變化是敏感的。隨著時間的推移對ICU患者發生譫妄的風險進行準確量化可能是最有益的。由于譫妄是由易感因素和誘發因素的復雜相互作用造成的，現有的預測模型大多集中于前者[39-44]。而在整個ICU管理過程中，隨時可能會引入或改善誘發因素，因此，動態計算的模型更有可能準確反映ICU患者在某一特定時間的譫妄風險。2016年，荷蘭學者DE Wit HA等[21]建立了針對老年患者自動化病房獨立譫妄風險預測模型，所有的風險因素均單獨通過電子病歷獲得，包括藥物治療和生化指標，通過應用CDSS系統優化醫生開展預防性治療。DE Wit HA等[21]依據Logistic回歸建立了藥物預測模型和完整預測模型。其優勢在于能整合電子病歷和計算機醫囑。ICU譫妄風險動態模型可以全天候監控，并將不同的算法類型如風險預測模型和臨床管理表整合起來，當患者有譫妄危險傾向時，自動通過CDSS提醒醫護預防譫妄，實現動態評估。Marra等[46]建立了一個動態模型來預測ICU患者第二天譫妄、昏迷、死亡或ICU出院的風險，該預測模型對次日譫妄的陰性預測值高(0.874)，陽性預測值低(0.548)，敏感性低(0.597)。因此該模型的功能主要是排除譫妄的風險，臨床應用上具有一定的局限性；Moon等[22]從電子病歷中提取準確信息使譫妄風險評分自動化計算，即從ICU患者的EHR系統中提取4211項數據，采用CAM-ICU進行譫妄測量。選擇潛在的預測因子如建立Logistic回歸模型，篩選后的11項風險因素根據Logistics回歸建立譫妄風險評分算法，構建了Auto-DelRAS。Auto-DelRAS風險評估結果在Kardex屏幕上顯示為高風險(P≥0.475)/中風險(0.1678 ≤P< 0.4757)/低風險(P< 0.1678)。臨床應用Auto-DelRAS3個月后的風險評估結果顯示，Youden指數較高。臨床應用1年后分析預測效度，其敏感性和特異性為0.88和0.72，陽性預測值和陰性預測值為0.53和0.94，Youden指數為0.59。因此將Auto-DelRAS集成到EHR系統中，不僅能夠實現動態評估提高預測價值，而且有利于護士與醫療專業人員進行溝通，及早干預，提高護理質量。該模型同樣存在缺陷：剔除了與ICU患者病情嚴重程度相關的變量；在意識評分中，藥物或神經系統問題引起的鎮靜可能會產生偏倚；Auto-DelRAS每天午夜零時更新。然而ICU患者病情變化較快，未來可增加更新頻度以便準確實時反映患者的狀態；未來可以多中心大樣本驗證Auto-DelRAS。Fan等[23]同樣依據Logistic回歸方法構建了動態評估ICU譫妄水平的DYNAMIC-ICU預測系統，它根據各預測因子的優勢比，將得分分配給各預測因子，創建一個基于總分和自展的內部驗證的預測規則。DYNAMIC-ICU總分0～33分，分為低危組(0～9分)、中危組(10～17分)、高危組(18～33分)。DYNAMIC-ICU在推導組和驗證組中的C統計量分別為0.907和0.900，預測效能較好。

3.3大數據背景下以機器學習為基礎構建的ICU譫妄風險預測模型 傳統的統計方法常出現過擬合、精度低、效率低等不足，而機器語言能夠有效的解決這一點，它借助其強大的數據挖掘和建模能力，有效地利用醫院的數據來建立模型[47-48]，這是人工智能和醫療領域的交叉實踐。Corradi1等[49]通過CAM量表篩查了64 038例住院患者的電子健康記錄，并基于隨機森林算法構建和驗證了譫妄風險預測模型。隨機森林算法采集了住院患者的人口學資料、合并癥、藥物、醫療/護理和生理測量值等數據集，并隨機分割80%/20%分別用于構建和驗證預測模型，該預測模型的ROC曲線下面積為0.909，其中針對13 676例ICU患者(占17.5%)構建的譫妄風險預測模型ROC曲線下的面積為0.930，外部驗證后曲線下的面積ROC為0.826。在該預測模型中，意識水平、生命體征變化、重癥監護、機械通氣以及年齡、是否癡呆、合并癥和多藥治療是排名最高的變量。在ICU患者人群中，其重要變量以急性生理變化為主，尤其是意識水平，而年齡、癡呆、合并癥等誘發因素在重癥監護外譫妄的預測中更為突出。機器學習方法顯示了高度的準確性，并有潛力為那些有發生譫妄風險的患者提供早期干預的臨床有用的預測模型。

4 小結

目前，國內外構建了諸多ICU譫妄風險預測模型，為盡早干預提供了科學證據，有利于醫護人員早期識別、篩查ICU譫妄高危人群。但是在臨床應用中仍需注意以下事項：需提高預測模型的實用性和適用性：目前許多模型在臨床上沒有被廣泛應用，主要原因在于缺乏一個特定的臨床決策過程，即模型的應用場景、使用模型的優勢劣勢分析和臨床實踐的可行性；在臨床實踐中應謹慎選擇預測模型：ICU醫生和護士可在結合臨床實際，謹慎選擇已有的預測模型用于臨床實踐，也可通過開展大樣本、高質量的前瞻性隊列研究構建一個本土化模型。而且，即便是已經被良好驗證，由于ICU譫妄的風險因素、未測量的風險因素、治療措施及醫療背景等隨時間會發生變化，預測模型的性能亦因此下降。因此在臨床應用中應結合實際情況謹慎選擇；需關注新型藥物在ICU譫妄預防與治療中的作用：隨著ICU中早期目標導向性鎮靜(Early goal-directed sedation)策略和eCASH(early comfort using analgesia,minimal sedatives and maximal humane care)概念的發展，新型鎮痛鎮靜藥物如鹽酸右美托咪定，在影響ICU患者譫妄發生的同時，也可改變現有模型的預測效能。因此，在合理運用預測模型的同時，也應對預測模型進行重新校準與更新，使模型及模型中的預測因子更加契合當下的醫學背景及臨床特征；需開發相對應的的譫妄風險分層干預措施：今后應針對不同層次的譫妄發生風險，制定針對性的分層干預措施，將ICU患者的譫妄預防落到實處；需關注入ICU<24h的患者譫妄風險：目前絕大部分模型將入ICU<24 h的患者作為研究的排除標準，但在臨床工作中，ICU醫生和護士并不能精準預測患者在ICU內的停留時間，而使用現有譫妄模型存在時效性較差。而且對于入ICU<24 h的患者來說，其預測性能與入ICU>24 h的患者相比是否存在差異也值得進一步探討；需提高ICU譫妄預測模型的現實可及性：研究者在注重模型預測效能的基礎上，還應積極關注模型的可操作性、便利程度以及對評估者工作負擔的影響。可通過研制界面友好、自動化的風險預測電子模塊或信息平臺，使預測精準程度提高的同時提升臨床醫務工作者風險預測工具使用的依從性，降低工作量，提高工作效率；最后，需借助大數據打開“黑箱”：由于譫妄的病理生理機制尚未完全清楚，因此現有的風險預測因子均具有局限性，但隨著數據挖掘技術的進步，ICU譫妄風險預測模型有望突破現有的“桎梏”，采用更大量豐富的數據，更精確的算法和模型，以更精準的動態模型結果服務于ICU醫生、護士、患者，也是ICU譫妄風險預測模型未來研究的重點和熱點。