肺癌并發靜脈血栓栓塞的危險因素與風險評估模型研究進展

陶國芳，楊 蘇，方曉眉，鄭妙芬，黃麗華

浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江杭州 310003

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是惡性腫瘤疾病進展的自然病程及抗腫瘤治療過程中的常見并發癥之一，發生率為4%～20%[1]，也是導致患者死亡的第二大原因[2]。肺癌是發生VTE的高風險腫瘤類型[3]。一項全球性、前瞻性的隊列研究顯示，在開始抗腫瘤治療的前6個月，肺癌并發VTE的發生率為6.1%[4]。中國的一項前瞻性隊列研究顯示，肺癌術后VTE的發生為16.4%[5]。相對于高發病率，肺癌并發VTE的危害不僅限于延長住院時間，增加住院費用，更可能導致高致殘率和高病死率[6]。國內外指南推薦對高危患者實行預防性治療，可有效降低肺癌并發VTE的風險，但美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)也指出，對正在接受肺癌化療的非臥床患者進行常規血栓預防的益處尚未得到明確證實[7-8]。肺癌是出血性疾病，但此類患者同時又處于高凝狀態，這使得臨床治療產生矛盾[9]。應用血栓風險評估模型對肺癌患者進行VTE風險評估，篩選高危人群，識別最有可能受益的患者并對其實行VTE初級藥物、物理預防，是肺癌患者VTE管理的基礎和減少抗凝風險的保障。本文通過綜述肺癌發生VTE的風險因素及肺癌相關血栓風險評估模型，為臨床選用合適的個體化血栓評估模型提供依據。

1 肺癌并發VTE的危險因素

1.1 腫瘤類型及基因因素

一項英國的隊列研究顯示，相比肺鱗癌，肺腺癌發生VTE的風險較高[10]。中國的一項前瞻性研究也得出相似結論，肺腺癌患者的VTE風險是非腺癌患者的2.4倍[11]，與早期的研究結果一致[12]，即肺腺癌組織學類型會增加VTE發生的風險。同樣，腫瘤晚期也會增加VTE發生的風險，Li等[13]研究了629例II～III期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，認為與IIA～IIIA期相比，IIIB期與VTE風險增加顯著相關，且分期為N3人群有更高的VTE發生風險。而基因因素對VTE的影響也不容忽視，Dou等[11]認為表皮生長因子(EGFR)野生型患者的VTE風險比EGFR突變型高1.81倍，EGFR突變與中國NSCLC患者VTE風險呈負相關。Zer等[14]研究表明，間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC患者在整個病程中VTE的發生風險增加。由此可見，肺腺癌、晚期肺癌、基因突變與VTE的發生密切相關。

1.2 治療因素

手術、化療、中心靜脈導管等肺癌治療手段也是并發VTE的重要風險因素。手術切除病灶是早期肺癌的重要治療手段，但術后并發VTE的風險將增加。Li等[15]檢索了從1983年至2017年關于術后靜脈血栓的8 547篇文獻，最終對136項研究進行系統評價和Meta分析，發現肺癌術后靜脈血栓發生率為8.1%。而中國的一項單中心前瞻性隊列研究發現，未經VTE預防的肺癌術后患者，VTE發生率可高達16.4%[5]。Walker等[10]隨訪了1997年至2006年確診肺癌的10 598例患者后，發現化療是增加VTE風險的獨立因素，肺癌患者接受化療發生VTE的風險是未化療的2.1倍，這可能與化療后血小板促凝活性增高，導致NSCLC高凝狀態有關[16]。不僅如此，肺癌常用化療藥物順鉑亦與VTE風險顯著相關[17]，有研究表明以順鉑為基礎的化療方案比基于卡鉑/奈達鉑的方案具有更高的VTE發生率[18]。經外周置入中心靜脈導管(PICC)和輸液港是肺癌患者常用的靜脈通路，同時也是并發VTE的危險因素。在我國肺癌患者中開展的一項研究顯示，PICC相關性上肢靜脈血栓形成發生率為5.2%[19]，輸液港的應用同樣與肺癌患者VTE的發展有顯著關系(OR1.93，95%CI1.15～3.25)[20]。

1.3 患者自身因素

患者的年齡、基礎疾病、種族等自身因素對肺癌并發VTE也有一定相關性。Zhang等[21]發現高血壓、白細胞增多與新診斷的肺癌發生VTE有顯著的相關性。Wang等[22]對4 726例肺癌患者進行回顧性分析，顯示漿液性滲出、發熱、白細胞增加、低鈉血癥(Na+<130 mmol/L)、丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)升高與VTE的風險增加有關。在正常人群中，隨著年齡的增加,VTE風險也會增加，但在肺癌患者中年齡與VTE發生風險可呈負相關，Chew等[12]研究中發現NSCLC中<45歲的患者VTE兩年累積發病率最高，發生VTE的風險是75歲以上患者的3倍。另一研究結果也表明，年齡<60歲的肺癌患者并發肺栓塞的風險更高[23]。除此之外，VTE發病率與種族也密切相關，VTE風險最高的是非裔美國人，其次是白人和西班牙人，最低的是亞洲人[24]。一項大型研究對美國91 933名肺癌患者隨訪6個月，發現非裔、白人和西班牙裔VTE發生率為7.2%～7.6%，而亞裔只有3.7%[12]。

2 肺癌相關VTE風險評估模型

2.1 Caprini風險評估模型

Caprini風險評估模型最初由美國外科醫生Caprini及其團隊依據外科患者的特點建立的住院患者血栓發生風險模型[25]，并在2005年、2010年兩次對其修正。該模型包含約40個風險因素，涉及年齡、病史、實驗室檢查及手術時間，根據風險程度賦值1～5分，可多選，分值累積相加。其中分低危(0～1分)、中危2分、高危(3～4分)、極高危(≥5分)4個等級，根據評分等級推薦相應預防措施及持續時間。美國胸科醫師學會第9版推薦Caprini風險評估模型用于非骨科手術VTE的風險評估[26]，中國相關指南[1]也推薦其用于腫瘤患者血栓風險評估。早期國內肺癌圍手術期的血栓風險評估常用Caprini風險評估模型，但實際使用發現，所有肺癌手術患者均達到VTE高危風險，缺乏特異性。因此胸部惡性腫瘤圍術期靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識(2018版)[7]推薦對手術的肺癌患者使用改良Caprini風險評估模型進行動態評估。改良Caprini風險評估模型將風險分級簡化為3個級別：低危(0～4分)、中危(5～8分)和高危(≥9分)。Hachey等[27]對232例肺癌手術患者研究發現,VTE風險隨著分值增加而增加，評分低、中、高風險組的VTE發生率分別為0%、1.7%和10.3%，以9分為風險截斷值，其敏感性、特異性和準確性分別為83.3%、60.5%和61.6%，認為其適用于肺癌手術的VTE風險評估。另一項研究也證明對肺癌手術患者應用改良Caprini風險評估模型，并采取相應的預防措施，可減少VTE的發生，且無出血并發癥[28]。但是改良后的Caprini風險評估模型同樣存在缺陷與問題，首先，評估模型中的leidenV因子、凝血酶原G20210A突變，蛋白C或S缺乏等風險因素并不是常規檢查的內容，導致評估缺項，從而低估部分患者VTE風險；其二，風險因素涉及40多個項目，評估繁瑣且費時；在“年齡”風險因素上，危險分數隨著年齡增加而遞增，這與Chew等[12]、Zhang等[23]的研究結果(肺癌患者中年齡與VTE發生風險呈負相關)的觀點不一致，存在矛盾。

2.2 Khorana評分模型

Khorana評分模型是一項通過對2 700例腫瘤患者開展前瞻性研究而建立的評估模型。該模型包含6項風險因素，分別為胃癌或胰腺癌(2分),肺、淋巴、婦科、膀胱或睪丸腫瘤(1分)，血小板計數≥350×109/L(1分)，血紅蛋白<100 g/L(1分)，白細胞計數>11×109/L(1分)，體質量指數≥35(1分)，總分值為0～7分，其中低危0分、中危1～2分、高危≥3分，分值越高，提示VTE風險越高，以高危險(≥3分)為截斷值：陰性預測值為98.5%，陽性預測值為7.1%，敏感性為40%，特異性為88%，研究者認為可用于包括肺癌在內腫瘤患者化療VTE風險的預測[29]。Khorana評分模型根據腫瘤類型、常見實驗室參數、體質量指數來預測化療相關的VTE，評估因素、檢驗結果易獲得，臨床可操作性強。白細胞、血小板計數增加，高風險腫瘤類型均與肺癌并發VTE危險因素一致，但其用于肺癌化療人群中的有效性卻值得懷疑，Mansfield等[30]研究表明Khorana評分模型在評估此類人群的準確性較低，評分中危與高危差異無統計學意義(P>0.05)。這與另一項研究結果一致：Khorana評分高危組的VTE發生率與中危組比較，沒有顯示出顯著差異(P=0.96)，且在接受一線或輔助化療的肺腺癌患者中，該評分對VTE的發展沒有預測作用[31]。

2.3 COMPASS-CAT評分

近年新發表的COMPASS-CAT評分是由Gerotziafas等[32]通過一項包含法國、黎巴嫩、約旦、科威特等多國前瞻性、非介入性研究而建立的VTE風險評估模型。該模型包括腫瘤相關危險因素，激素受體陽性乳腺癌婦女的抗激素治療或使用蒽環類藥物治療(6分)，確診腫瘤時間≤6個月(4分)，中心靜脈置管(3分)，晚期腫瘤(2分)；易感風險因素，心血管風險因素(包括外周動脈疾病史、缺血性腦卒中、冠心病、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等兩種以內自身原因)(5分)，最近急癥住院治療(5分)，VTE 病史(1分)；生物標記物，血小板計數≥350×109/L(2分)。總分0～28分，評分0～6分為低中危，評分≥7分為高危，該風險評估模型敏感性和特異性分別為88%和52%，陰性預測值98%，陽性預測值13%[32]。COMPASS-CAT適用于乳腺癌、結直腸癌、肺癌或卵巢癌等實體腫瘤化療患者。Rupa-Matysek等[33]對118例肺癌門診化療患者進行回顧性分析結果顯示：高Khorana評分，敏感性為10%，特異性為100%，陽性預測值為17%，陰性預測值為83%；高COMPASS-CAT評分，敏感性為100%，特異性為35%，陽性預測值為 24%，陰性預測值為100%；COMPASS-CAT評分能夠100%識別出VTE患者，并能更好的區分出VTE發展低危、高危人群。COMPASS-CAT納入的VTE風險預測因子，可靠且易于收集，臨床應用方便，可快速完成風險評估。但COMPASS-CAT在臨床應用也存在一些問題，首先納入的心血管因素本身對VTE發生風險存在著爭議；其次由于國情文化差異，中國肺癌化療一般采取住院方式，而此風險評估模型的設計、驗證對象均是門診肺癌化療患者；再者，肺癌并發VTE的危險因素與種族密切相關[12]，但從模型的建立、臨床驗證均無中國肺癌人群的納入，因此其在國內肺癌化療人群中的適用性、有效性、準確性有待臨床進一步檢驗。

3 結語

肺癌患者一旦發生VTE預后差，病死率高且住院費用大幅度提高。利用靜脈血栓風險評估模型，早期識別高風險人群，并采取積極的預防措施，對改善患者預后、減少抗凝風險具有重要意義。改良Caprini風險評估模型適用于圍手術期的肺癌患者VTE評估，但評估條目繁瑣費時，部分實驗室檢查無法獲得，危險因素“年齡”也與現部分研究不符，因此其推廣性、準確性不佳。Khorana評分模型雖評估條目簡單、清晰易獲得，但其用于肺癌化療人群中的VTE預測效果并不理想。COMPASS-CAT評分適用于化療開始后的任何階段，預測肺癌并發VTE的風險準確度較高，但此評估模型未在中國肺癌患者中得到驗證。我國的VTE風險評估起步比較晚，臨床常用的評估工具一般由國外模型直接漢化，但受種族、文化、危險因素等差異的影響，國外模型未必能準確區分我國肺癌并發VTE高風險人群，今后可借鑒國外相關模型研究出符合我國國情的肺癌患者VTE風險評估模型。