聯合用藥栓塞硬化治療靜脈畸形的進展

徐梓安 陳輝 楊希 胡麗 顧豪 劉泓源 孫怡 林曉曦

【提要】 靜脈畸形的主流治療方法為血管內栓塞硬化治療。單一硬化劑的應用受到作用機制或理化性質的限制，不同程度地存在作用較弱或風險較高的局限，難以單獨滿足表現多樣的靜脈畸形的治療要求。因此，為了進一步增強療效，降低風險，聯合用藥成為一直以來的研究熱點。聯合用藥方案包括“硬化劑+硬化劑”和“硬化劑+非硬化劑”兩種方式。兩種硬化劑聯合應用可實現優勢互補，減量增效，降低風險；而非硬化劑與硬化劑的聯用可改善硬化劑的物理性質，增強療效。因此，在應用單一硬化劑沒有取得突破性進展之時，聯合用藥有可能獲得更佳的療效-風險平衡，因此也是目前研究的主要方向之一。

靜脈畸形(Venous malformation，VM)是靜脈血管異常發育導致的結構畸形，表現為藍紫色、柔軟、可壓縮的靜脈團塊。病理表現為膨脹擴張的薄壁靜脈腔竇，內襯以正常的扁平血管內皮細胞。通常以單一靜脈成分存在，也可與其他脈管成分同時出現，形成毛細血管-靜脈畸形(Capillary venous malformation，CVM)或淋巴-靜脈畸形(Lymphaticovenous malformation，LVM)等混合畸形[1]。靜脈畸形可累及任何部位，但40%以上發生于頭頸部，體積較大或部位特殊的靜脈畸形常可導致明顯的外觀畸形和功能障礙，嚴重影響患者生活質量[2]。

目前，國際主流的治療方法為血管內栓塞硬化治療(Intravascular sclerotherapy)，不同硬化劑通過不同的機制對血管內皮細胞進行損傷，使血竇纖維化閉塞和萎縮。當前國內最常用的硬化劑是聚多卡醇、博來霉素(或平陽霉素)和無水乙醇三種，其中聚多卡醇通常與空氣均勻混合，制備成泡沫使用，又稱泡沫硬化劑[3-4]。

但是，上述硬化劑在療效和安全性方面都有各自的優勢與不足，單獨應用難以滿足部位、大小和血流動力學特點不同的靜脈畸形的硬化治療要求。因此，為了進一步增強療效，降低風險，各種聯合用藥研究一直是靜脈畸形領域的熱點之一，包括“硬化劑+硬化劑”及“硬化劑+非硬化劑”兩種方式。本文將就上述研究進展進行綜述。

1 兩種硬化劑的聯用

單一硬化劑的應用通常存在療效越佳，不良反應的風險可能越高的特點[5-6]。如無水乙醇硬化效果強烈、不易復發，但注射時疼痛劇烈，不良反應嚴重，如組織壞死、神經損傷等發生概率較高;而博來霉素硬化效果溫和，易被血流稀釋，但極少見嚴重不良反應。這些作用差異，與藥物的作用機制和理化性質密切相關。因此，聯合用藥的主要目的，是盡可能減少高風險硬化劑的用量，并產生藥物協同作用以增強療效。

1.1 無水乙醇+平陽霉素/博來霉素

無水乙醇+平陽霉素/博來霉素屬于兩種液體硬化劑的聯用，在單次治療中先使用無水乙醇栓塞引流靜脈，再使用平陽霉素/博來霉素栓塞硬化病灶。這兩者的聯用能延長平陽霉素/博來霉素在血竇的作用時間，并減少無水乙醇的用量，獲得良好的效果，降低了與無水乙醇相關不良反應的發生率。Jin等[7]于2008年報道了使用無水乙醇和平陽霉素聯合治療201例靜脈畸形患者，平均治療3次(1～8次)，隨訪1年以上，總有效率為97.5%，且未觀察到嚴重并發癥。Liu等[8]使用無水乙醇和平陽霉素聯合硬化治療23例頜面部靜脈畸形，先注射無水乙醇(0.5～2.5 mL)，后以1 mL/min速度將平陽霉素、地塞米松與鹽水混合液通過動態泵給藥，平均治療2.5次(1～4次)，治療間隔2～4周，隨訪20.3個月(6～37個月)后，總體緩解率達100%，9例(39.1%)效果極好，術后均出現輕度腫脹和疼痛，但均在5 d內控制，且未出現皮膚壞死或神經損傷等不良反應。楊明等[9]則聯合無水乙醇和平陽霉素多點注射治療31例體表靜脈畸形，在X線透視引導下多點注入無水乙醇和平陽霉素混合液，治療1次，隨訪6～12個月后，總有效率為93.5%，部分患者術后出現發熱、胃腸道反應，對癥處理后均恢復。

1.2 無水乙醇+聚多卡醇(聚桂醇)

無水乙醇為液體硬化劑，而聚多卡醇為泡沫硬化劑，兩者聯用的效果也十分良好。2018年，李嘉朋等[10]首次報道使用無水乙醇聯合聚多卡醇泡沫治療37例頭頸部高回流型靜脈畸形，先使用無水乙醇(單次最高劑量0.2 mL/kg)硬化治療1次以上，復查提示病灶血流明顯減弱后改用聚多卡醇泡沫(單次最高劑量8 mL)硬化治療，平均治療3.2次，間隔3～4周，隨訪14.3個月(12～24個月)后，聯合治療組有效率達91.9%(34/37)，不良反應包括腫脹、黏膜潰瘍、瘢痕、不完全面神經麻痹。丁語等[11]使用無水乙醇聯合聚多卡醇泡沫治療兒童四肢靜脈畸形，其中對于Puig Ⅱ、Ⅲ型患兒先給予無水乙醇(單次最高劑量0.5 mL/kg)，10 min后復查造影若仍殘留病灶補充注射3%聚多卡醇泡沫(單次最高劑量10 mL)，隨訪6～14個月后，有效率達100%，疼痛評分從術前的10.25±2.44降至4.51±2.32，癥狀改善明顯。

1.3 聚多卡醇+博來霉素/平陽霉素

聚多卡醇為泡沫硬化劑，而博來霉素與平陽霉素一般為液體劑型。平陽霉素為博來霉素中的單一組分A5，兩者皆為抗腫瘤藥物，用于腫瘤化療時可有嚴重的不良反應，包括肺毒性(引起肺部組織學改變進而產生肺纖維化、鞭毛紅斑、雷諾綜合征等)，因而博來霉素有終身劑量限制(少于400 mg或5 mg/kg)；另外，液體博來霉素的流動性高，易被血液稀釋，使得其硬化效率降低[12-13]。這兩點使得博來霉素在大范圍靜脈畸形中的應用受到限制。先前有研究將博來霉素泡沫化后用于硬化治療，療效良好[14-16]，因而博來霉素/平陽霉素在泡沫硬化劑中應用具有更好的前景。根據治療時的劑型不同，可分為以下兩種聯用方式。

1.3.1聚多卡醇+液體平陽霉素

每次治療時分別使用液體平陽霉素、聚多卡醇泡沫進行硬化治療。該組合在血管瘤治療中應用較多，多項研究表明兩者聯用比單用平陽霉素療效更好[17-21]。劉莉等[22]使用聚多卡醇泡沫與平陽霉素聯合治療120例靜脈畸形，平均治療4.0次(1～6次)后，聯合組的療程更短(4.0～5.7次)，但療效與單用博來霉素組無顯著差異。

1.3.2博來霉素聚多卡醇泡沫

2020年，Sun等[23]將液體博來霉素添加入聚多卡醇中混合成博來霉素聚多卡醇泡沫(Bleomycin polidocanol foam，BPF)，研究兩者以不同比例組合后的穩定性。實驗結果表明，3%聚多卡醇中溶解0.1%博來霉素混合制成的BPF半衰期最長達(246±1.6)s，且氣泡直徑和氣泡壁厚(69.9 μm和5.80 μm)最小，BPF的穩定性良好。而楊希等[24]使用BPF硬化治療55例靜脈畸形，平均治療2次(1～6次)，隨訪14個月(6～25個月)后，總反應率達94.6%，98%患者MRI復查示病灶面積平均縮小84.6%，未發生嚴重并發癥。由此可見，BPF的穩定性良好，能達到“載藥泡沫”的效應，因為是將博來霉素直接溶于聚多卡醇液體，BPF穩定、均勻分布，不同于以往的先后注射，BPF可能是一種很有前途的治療方案，但在藥物代謝、理化性質變化和臨床對照研究等方面尚需更深入的研究。

1.4 十四烷基硫酸鈉(STS)+博來霉素

3%STS為常用泡沫硬化劑，廣泛的臨床應用已證實其療效。Bourgouin等[25]使用STS與博來霉素聯合治療33例口咽部低流量血管畸形。其中，對于單純靜脈畸形使用STS處理，對于靜脈淋巴管畸形，用STS處理靜脈組分，用液體博來霉素處理淋巴組分；平均治療2.8次，隨訪6～12個月，靜脈畸形平均直徑從治療前(3.67±1.74)cm降至治療后的(2.53±1.50)cm，平均減小31.4%；并發癥包括肺炎、腫脹、急性冠脈綜合征、氣管切開。表明兩者聯用雖有療效，但并發癥較為嚴重。

1.5 三種藥物聯用

除上述兩種藥物聯用以外，還有三種藥物的聯合應用。但過多藥物的聯用可能使療效的評價更為困難。2017年，張文顯等[26]使用無水乙醇、液體平陽霉素及聚多卡醇泡沫聯合，輔以彈力繃帶治療188例靜脈畸形；每次治療時先注射無水乙醇，形成微小栓子栓塞灶內小血管后，再行局部泡沫硬化及平陽霉素注射，延長藥物的作用時間并提高治療效率。經過2～5次治療后，總反應率98.9%， MRI提示病灶范圍縮小50%以上者占89.2%(166/186)，總體療效良好；并發癥包括術后腫脹、疼痛、局部破潰和水皰，均緩解或愈合。陳偉良等[27]使用生物膠、OK-432和平陽霉素聯合治療26例面頸部巨大靜脈畸形，每次治療是以一定比例混合三者，平均治療1次，隨訪8.4個月(6～12個月)，總反應率100%，73%患者病灶縮小>90%，無嚴重并發癥。

2 非硬化劑與硬化劑的聯用

對于效用較溫和的硬化劑，如聚多卡醇泡沫或博來霉素，需要盡可能延長其在病灶內的滯留時間，以增強療效。如延長聚多卡醇泡沫的半衰期，增強穩定性，使之更長時間接觸血管壁。而對于效用強烈的硬化劑，如無水乙醇，則更希望能降低其流動性，減小對周圍及遠位組織的損傷風險；或者減少甚至消除疼痛，利于精準操作。因此，通過聯用某些非硬化劑，可以在一定程度上改善上述硬化劑的理化性質，達到增效、降風險的目的。

2.1 聚多卡醇+透明質酸

聚多卡醇泡沫的穩定性與療效密切相關，因此延長其半衰期的研究一直在進行。Chen等[28]研究聚多卡醇泡沫中添加透明質酸(HA)后的穩定性，發現添加0.05 mL和0.1 mL的1% HA入1%聚多卡醇后，泡沫半衰期增加至(310.6±7.53)s和(390.4±13.06)s，顯著長于1%聚多卡醇的(142.8±4.32)s，表明添加少量的HA可顯著提高聚多卡醇泡沫的穩定性。在確認這點后，Chen[29]使用0.1 mL的1% HA與1%聚多卡醇泡沫組合，治療70例頭頸部靜脈畸形，平均治療2.5次，泡沫體積15 mL(2～50 mL)，總反應率100%，其中21例(30%)療效顯著，49例(70%)療效良好；并發癥包括腫脹和黏膜潰瘍，均治愈。

2.2 博來霉素+人血清白蛋白

泡沫博來霉素是治療靜脈畸形的有效硬化方法，但其制備方法相當復雜，并且泡沫的體積和穩定性受到限制。Zhang等[30]嘗試改進博來霉素泡沫的制備方法，將博來霉素粉末溶于不同比例的人血清白蛋白(HSA)和生理鹽水(SS)中，與空氣混合產生泡沫；發現HSA∶SS為2∶0時泡沫半衰期(7.5 min)最長。Zhang等[31]隨后將6 IU博來霉素、1.95 mL人血清白蛋白、0.05 mL的1%HA和6 mL空氣混合制成泡沫，用于硬化治療28例頭頸部靜脈畸形，平均治療3.0次(1～6次)，泡沫用量7.8 mL(2～16 mL)，隨訪6個月，總反應率達100%，術后MRI評估靜脈畸形體積減少60%以上者達60.7%；但85次治療中69次注射后立即發生腫脹，持續3～14 d不等，其他并發癥包括術后疼痛、黏膜潰瘍、發熱和色素沉著。將博來霉素加入人血清白蛋白制備泡沫可用于硬化治療靜脈畸形，但術后易出現腫脹，且總體治療樣本少，該結論有待進一步的大樣本實驗加以驗證。

2.3 無水乙醇+纖維素衍生物

無水乙醇即凝膠乙醇。凝膠可以限制無水乙醇向周圍組織擴滲，使得在保持功效的同時減少乙醇的使用量，減少并發癥和不良反應發生。Ierardi等[32]使用了凝膠乙醇作為硬化劑治療7例低流量血管畸形(包含4例靜脈畸形與3例淋巴管畸形)，平均用量4.4 mL，治療1.2次(1～3次)，隨訪17個月(12～19個月)后，未有患者復發，5例(83%)疼痛完全緩解，所有患者(100%)功能得到改善，美學評分提高，且術中術后均未有嚴重并發癥和全身不良反應。Teusch等[33]同樣使用凝膠乙醇治療31例靜脈畸形，平均用量4.2 mL，治療1.9次(1～2次)，隨訪3.4個月(1.8～10.2個月)，MRI示28例改善，但2例(7%)靜脈畸形體積增大，1例(3%)體積未改變；并發癥包括皮膚潰瘍、水皰，后均緩解。凝膠乙醇可用于治療靜脈畸形，但其療效不穩定，甚至11%的患者出現治療后惡化，該方法應用于臨床前還需進一步研究。

2.4 無水乙醇+非離子表面活性劑

無水乙醇+非離子表面活性劑是乙醇的另一種應用形式。液體無水乙醇的治療效果好，但并發癥較多；乙醇的泡沫化較難，50%以上的乙醇溶液無法形成泡沫。劉少華等[34]于2019年發明了一種乙醇泡沫硬化劑的制備方法，其組成為無水乙醇32%～42%、吐溫80 0.5%～2%、蛋黃卵磷脂0～25%、透明質酸0～2%，剩余為水；以該組合用Tessari法制備得到乙醇泡沫，質地穩定且半衰期較長；用其治療23例靜脈畸形，治療1～3次，每次使用2～10 mL，療效良好。表明泡沫乙醇可用于治療靜脈畸形，但其臨床實踐時間很短，還有待于進一步觀察。

3 展望

聯合用藥栓塞硬化靜脈畸形能發揮很好的藥物療效，并減少并發癥的發生。液體硬化劑的療效好但并發癥發生率高；泡沫硬化劑更為安全但有效性相對低。液體與泡沫硬化劑聯用時，液體硬化劑的用量減少，從而使得并發癥發生率降低。硬化劑與非硬化劑聯用時，對于泡沫硬化劑，可延長半衰期并增強穩定性，增強其療效；對于液體硬化劑而言，可降低流動性并減少周圍組織損傷風險，增加其安全性。因而，在發現并確認一種新的療效、安全性俱佳的硬化劑前，多種硬化劑的聯合應用仍將是靜脈畸形治療的主要研究方向之一。