第三代EGFR-TKIs在EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌靶向治療中的耐藥機(jī)制及治療策略研究進(jìn)展*

劉媛媛 綜述，王建功 審校

063000河北 唐山， 唐山市人民醫(yī)院 腫瘤綜合治療一科

肺癌是世界范圍內(nèi)患病人數(shù)及癌癥相關(guān)死亡人數(shù)最多的癌種[1]。最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國肺癌在所有癌癥中發(fā)病率居首位，且發(fā)病率逐漸升高[2]。多個(gè)大型研究(如IPASS、NEJ002、OPTIMAL、LUX-Lung3和LUX-Lung6等)使得第一、二代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)成為一線治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突變型非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)藥物，但最終仍不可避免地出現(xiàn)耐藥問題，其中T790M突變是發(fā)生頻率最高也是研究最多的耐藥突變，針對此突變研制出以奧希替尼為代表的第三代EGFR-TKIs。AURA3研究[3-4]結(jié)果顯示奧希替尼二線治療獲得性T790M突變的患者，其無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)對比傳統(tǒng)含鉑雙藥治療為10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月，總生存期(overall survival,OS)為26.8個(gè)月vs22.5個(gè)月。而FLURA Ⅲ期研究[5-6]結(jié)果顯示奧希替尼一線治療對比標(biāo)準(zhǔn)一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變型NSCLC，其PFS顯著延長 (18.9個(gè)月vs10.2個(gè)月)，OS則為38.6個(gè)月vs31.8個(gè)月。雖然研究數(shù)據(jù)顯示出了奧希替尼的優(yōu)越性，但最終也仍無可避免地出現(xiàn)耐藥問題。

近年來出現(xiàn)的第三代EGFR-TKIs數(shù)量較多，如：Nazartinib(EGF816)，Olmutinib(HM61713)，Naquotinib(ASP8273)，Osimertinib(奧希替尼)，WZ4002, Roceletinib等，但被FDA及國家藥品監(jiān)督管理局雙批準(zhǔn)的只有奧希替尼。且WZ4002和Roceletinib是目前基本上已經(jīng)處于完全終止申報(bào)程序的EGFR-TKIs，故本文主要以奧希替尼為第三代EGFR-TKIs代表性藥物進(jìn)行相關(guān)綜述。EGFR-TKIs的耐藥機(jī)制十分復(fù)雜，具有顯著的瘤間和瘤內(nèi)異質(zhì)性，大體分為EGFR相關(guān)性耐藥機(jī)制：EGFR再突變、T790M減少或缺失、EGFR擴(kuò)增;EGFR非相關(guān)性耐藥機(jī)制：間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化(mesenchymal-epithelial transition,MET)、人表皮生長……