腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療（CRS/HIPEC）治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀和進(jìn)展

孫立峰 丁克峰

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal metastases，PM）同時(shí)發(fā)生在大約10%～25% 的CRC 患者中，20%～50%的CRC 患者在根治術(shù)后發(fā)生異時(shí)PM［1］。腹膜轉(zhuǎn)移的CRC 預(yù)后差，其自然病程中位OS 僅為5～7 個(gè)月［2］。AJCC 第八版分期系統(tǒng)，把結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移增為M1c 期［3］。PM 的臨床表現(xiàn)無特異性癥狀和體征，大約10%患者是在切除原發(fā)灶中意外發(fā)現(xiàn)有PM［4］。全身化療是腹膜轉(zhuǎn)移常規(guī)推薦的治療手段，自從Sugarbaker 等于1985 年開始進(jìn)行腹膜惡性腫瘤的診治研究以來，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）目前被認(rèn)為是延長結(jié)直腸癌PM 生存的一種有效治療模式［5-6］。

CRS 聯(lián)合HIPEC 概念上雖然簡單，但實(shí)踐過程比較復(fù)雜，難以規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)施。Sugarbaker［7］提出這種治療模式原則包括：盡可能行完全的CRS；腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index，PCI）越低患者的獲益可能越大；盡量避免癌細(xì)胞脫落在手術(shù)創(chuàng)面；HIPEC 前大量沖洗殘留的癌細(xì)胞是必要的；HIPEC 須采用腫瘤敏感的藥物；術(shù)后長療程的常溫經(jīng)腹腔化療和靜脈化療是必要的。CRS 需切除腹膜轉(zhuǎn)移灶及其累及的臟器，還需切除大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、膽囊、闌尾和子宮卵巢。術(shù)前檢查應(yīng)包括結(jié)腸鏡檢查、胸腹和盆腔增強(qiáng)CT掃描以評(píng)估腹膜的擴(kuò)散范圍，但術(shù)中腹腔鏡或開腹探查仍是最可靠評(píng)估病變的辦法。現(xiàn)在用于評(píng)估腹腔內(nèi)腫瘤負(fù)荷的評(píng)分主要是Sugarbaker 腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)（PCI）。將整個(gè)腹腔分為13 個(gè)區(qū)，每個(gè)區(qū)按照腫瘤的最大徑評(píng)為0～3 分，各分區(qū)評(píng)分之和就是PCI 評(píng)分。研究顯示，PCI ＜10、10 ≤PCI ≤20和PCI ＞20 的患者預(yù)后有明顯差異（5 年OS 分別為53%、23%和12%）。CRS 的完全性以細(xì)胞減滅完全性分級(jí)（completeness of cytoreduction，CC）進(jìn)行評(píng)估，其中CC0（R0）和CC1（＜0.25 cm 殘留）被認(rèn)為是完全性CRS［7-9］。

HIPEC 一 般 在CRS 后進(jìn)行。用 于CRC 的HIPEC 藥物有奧沙利鉑，絲裂霉素C，伊立替康，雷替曲塞和5-FU 等，可以在開腹或關(guān)腹下進(jìn)行。有兩種方法；一是關(guān)腹情況下在41 ℃下使用絲裂霉素C（MMC）60 至90 min；另一種使用奧沙利鉑（460 mg/m2奧鉑溶于2 L/m2等滲5%葡萄糖注射液中）30 min，溫度為43 ℃（42～44 ℃），同時(shí)靜脈輸注5-FU（400 mg/m2）和甲酰四氫葉酸（20 mg/m2）。術(shù)后患者可安排多次的HIPEC治療［10-11］。

荷蘭Verwaal 等［5］在2008 年發(fā)表了關(guān)于CRS聯(lián)合HIPEC 治療CRC 伴PM 的一項(xiàng)Ⅲ期RCT 研究，經(jīng)過8年隨訪，發(fā)現(xiàn)CRS/HIPEC組PFS為12.6個(gè)月，而對(duì)照組僅為7.7 個(gè)月（P=0.020）；CRS/HIPEC 組的中位疾病相關(guān)生存率（disease-specific survival，DSS）為22.2 個(gè)月，另一組為12.6 個(gè)月（P=0.028）；CRS 后獲得R1 切除患者的5 年OS 達(dá)到45%；而標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)照組的5 年OS 不到10%。后來多個(gè)回顧研究報(bào)道，CRS/HIPEC 治療CRC 腹膜轉(zhuǎn)移的中 位OS 為30～47 月，5 年OS 為26～58%［12-13］。浙大二院大腸癌診治中心60 例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)CRS/HIPEC 治療后，中位生存時(shí)間為31.6 個(gè)月，1 年OS 和3 年OS 分別為82.0%和40.9%（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。

為了闡明在完全性CRS 后HIPEC 是否進(jìn)一步增加療效，法國的一項(xiàng)RCT 臨床試驗(yàn)（PRODIGE7）［14］，比較了CRS ＋HIPEC ＋全身化療與CRS ＋全身化療的療效，結(jié)果在2018 年ACSO 上報(bào)道，中位隨訪63.8 月后，HIPEC 組的中 位OS 為41.7 個(gè) 月，非HIPEC 組 為41.2 個(gè) 月（P=0.995）；HIPEC 組中位PFS 為13.1 個(gè)月，而非HIPEC 組為11.1 月（P=0.486）；兩組的總體術(shù)后死亡率為1.5%，30 天術(shù)后死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而HIPEC 組60 天時(shí)≥3 級(jí)并發(fā)癥率幾乎是非HIPEC 組的2 倍（24.1%vs.13.6%，P=0.03），這一結(jié)果顯示HIPEC 增加了毒副反應(yīng)；亞組分析顯示，HIPEC 可能對(duì)PCI 為11～15 分的患者有益。但兩組患者都進(jìn)行了CRS，他們的中位OS 都超過了40 個(gè)月，5 年生存率接近40%，這令人驚訝的結(jié)果提示患者的生存受益可能主要來自CRS。盡管如此，目前CRS/HIPEC 已成為多個(gè)國家規(guī)范共識(shí)中治療結(jié)直腸癌PM 的推薦方法［15-17］。

關(guān)于結(jié)直腸癌PM 的預(yù)后因素一直是研究的重點(diǎn)，明確預(yù)后因素可用于選擇能從CRS 和HIPEC中獲得最佳療效的患者。研究證明完全CRS（CC 0-1）對(duì)預(yù)后影響最明顯；另外，PCI 評(píng)分越高，不完全CRS 可能越大，預(yù)后越差。PCI 超過20 分被認(rèn)為是進(jìn)行CRS/HIPEC 的禁忌。其他研究發(fā)現(xiàn)與預(yù)后不良相關(guān)的因素還包括：年齡輕，高級(jí)別組織分化，印戒細(xì)胞癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處不可切除轉(zhuǎn)移灶，肝轉(zhuǎn)移的大小，術(shù)前化療，腹水，PM 發(fā)生時(shí)間短等［18-20］。

結(jié)直腸癌發(fā)生PM 的高危因素包括［2,21-22］：右側(cè)結(jié)腸癌、T4 或N2、穿孔、切緣陽性和黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌等。目前已有多個(gè)中心開展了前瞻性研究，對(duì)有高危腹膜復(fù)發(fā)的CRC 患者行術(shù)中預(yù)防性HIPEC，以探索HIPEC 預(yù)防CRC 腹膜轉(zhuǎn)移的安全性和有效性。Samartino 等［23］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究，實(shí)驗(yàn)組為結(jié)腸癌根治術(shù)聯(lián)合預(yù)防性HIPEC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4%的實(shí)驗(yàn)組患者發(fā)生PM，而對(duì)照組為22%，且實(shí)驗(yàn)組未觀察到并發(fā)癥率升高。另外，在荷蘭的COLOPEC 的RCT 研究（NCT02231086）中［24-25］，T4 或穿孔性結(jié)腸癌的患者被隨機(jī)分為2 組，實(shí)驗(yàn)組原發(fā)灶切除術(shù)后同期或分期進(jìn)行開放或腹腔鏡HIPEC 后進(jìn)行輔助全身化療，實(shí)驗(yàn)組只進(jìn)行術(shù)后輔助化療；2019 年ASCO-GI 上發(fā)表的結(jié)果顯示：對(duì)于T4 或穿孔結(jié)腸癌患者，隨訪23 個(gè)月后觀察到21%患者發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移，但采用奧沙利鉑的輔助HIPEC 不能預(yù)防18 月后的腹膜轉(zhuǎn)移，因此預(yù)防性HIPEC 的價(jià)值仍需要進(jìn)一步RCT 研究證實(shí)。

CRS 聯(lián)合HIPEC 是目前結(jié)直腸PM 患者多學(xué)科治療方式之一，PCI 和CC 評(píng)分是結(jié)直腸PM 患者的重要預(yù)后指標(biāo)，明確術(shù)前診斷和合適的患者選擇是主要的挑戰(zhàn)。雖然CRS 聯(lián)合HIPEC 越來越多地被接受為選擇的CRC腹膜轉(zhuǎn)移患者的推薦治療，且已被納入中國和國際的指南規(guī)范和共識(shí)，但仍需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)闡明該模式的具體實(shí)施方案和患者選擇的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)預(yù)防性HIPEC 也需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估其價(jià)值。