華蟾素注射液聯合TACE 及微波消融治療HBV感染的中晚期肝癌的近期療效分析

孫德喜，王彩霞

1.濱州醫學院，山東煙臺 264000，2.淄博市第四人民醫院腫瘤科，山東淄博 255067；3.山東第一醫科大學附屬省立醫院腫瘤中心，山東濟南 250000

我國是乙型肝炎高發大國，臨床上原發性肝癌多發生在慢性肝病或肝硬化的基礎上。 由于發病隱匿，早期癥狀不明顯，確診時常為中晚期[1]，失去根治性手術的機會。 肝動脈化療栓塞術（TACE）是不能手術切除肝癌的首選治療，聯合微波消融治療，可提高治療效果，而中晚期肝癌患者大多一般狀況較差，無法耐受多種聯合治療，且常伴有不同程度的疼痛，生存質量較差。采取積極有效的治療，在控制疾病的同時，提高患者的生存質量尤其重要。 該科自2017 年1 月—2018 年6 月采用華蟾素注射液聯合TACE 及微波消融治療HBV 感染的中晚期肝癌56 例，取得較好的近期療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

56 例中晚期HBV 感染肝癌病例均為該院住院患者, 隨機分為治療組及對照組各28 例。 治療組男19 例,女9 例;年齡39～71 歲, 平均65.4 歲。 對照組男21 例,女7 例;年齡42～70 歲,平均63.6 歲。 均為中晚期肝癌, 按照美國AJCC 分期， 分期均屬臨床Ⅱ～Ⅲ期。 兩組患者的年齡、性別、分期，Child-Pugh 分級、臨床表現、 一般狀況等方面差異無統計學意義 （P＞0.05）。所有患者及其家屬均對研究內容完全知情，并簽署相關知情同意書， 該院倫理委員會批準同意開展此次研究。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①病理或細胞學診斷為肝細胞肝癌;②不能手術或不接受手術; ③HBV-DNA 定量大于1.0×103IU/mL; ④肝功能為Child-Pugh A 或B 級;⑤均有不同程度的疼痛，NRS 評分≥2 分，KPS 評分≥60 分。

1.2.2 排除標準 嚴重的黃疽、腹水及惡病質、腫瘤最大徑>10 cm、嚴重的心腦血管疾病、治療區域金屬插物、嚴重感染及出血征象、介入治療禁忌證、肝內外轉移及門靜脈癌栓形成等。

1.3 治療方法

兩組病例在治療前均根據疼痛評分予以鹽酸羥考酮緩釋片（國藥準字J20140125,10 mg/片）口服止痛，并口服恩替卡韋分散片（國藥準字H20130061,0.5 mg/片）長期抗乙肝病毒治療。治療組及對照組均接受TACE ，肝動脈灌注用藥選用5- 氟尿嘧啶（國藥準字H12020959，0.25 g/支）750～100 mg 、奧沙利鉑（國藥準字H20000686,50 mg/支）80～100 mg 聯合， 栓塞劑選用超液化碘油10～20 mL 及明膠海綿。 化療藥物及碘化油用量依據造影顯示病灶大小及血供豐富程度確定。 4 周1 次，連用2 個周期。 2 個周期TACE 治療后，均給予CT 引導下微波消融，治療TACE 后殘余或栓塞不佳的病灶。治療組在TACE 及微波消融治療的同時給予華蟾素注射液治療，華蟾素注射液（國藥準字Z34020273,10 mL/支）20 mL， 用5%的葡萄糖或0.9%氯化鈉250 mL 稀釋后緩慢靜脈滴注， 1 次/d， 5次/周。 連用3 周，休1 周為1 個周期，連用3 個周期。病程中均予以保肝、維生素及止吐等支持治療。 微波消融治療后8 周，全面復查，評價療效。

1.4 療效標準

①按照WHO 制定的實體腫瘤近期療效標準進行評價[2]。 以CR + P R 為有效，以CR + P R +SD 臨床獲益。

②止痛療效評價標準， 疼痛治療效果評價方法，止痛療效評價標準，根據VRS/NRS 法，疼痛緩解效果可分為顯效：疼痛減輕2 度以上；中效：疼痛減輕約1度；微效：疼痛稍有減輕，但不到1 度；無效：疼痛無緩解[2]。 疼痛緩解包括顯效和中效。

③生存質量改善評價： 生存質量改善情況,采用患者治療前后的KPS 評分評價[3]，治療后KPS 評分增加≥10 分者為提高，KPS 評分減少≥10 分為下降，增加或者減少幅度<10 分者為穩定。

1.5 統計方法

采用SPSS 18.0 統計學軟件對數據進行分析，計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝臟病灶療效

治療組CR 0 例，PR 23 例，SD 3 例，ND 2 例，有效率 （CR+PR）82.1%， 臨床獲益率 （CR+PR+SD）92.9%，對照組：CR 0 例，PR 21 例，SD 4 例，ND 3 例，有效率 （CR+PR）75.0%， 臨床獲益率 （CR+PR+SD）89.3%，雖然治療組略好于對照組，但臨床有效率對比差異無統計學意義（χ2=0.42，P＞0.05）。

2.2 止痛效果

疼痛緩解包括顯效和中效。治療組顯效15 例，中效11 例，疼痛總緩解率92.9%（26/28），對照組為顯效10 例，中效9 例，疼痛緩解率67.9%（19/28），治療組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組止痛效果比較

2.3 卡氏評分比較

治療組患者治療后的生活質量提高24 例， 穩定4 例，提高率為85.7%，對照組生活質量提高16 例，穩定9 例，提高率為57.1%，治療組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

2.4 不良反應

兩組病例不良反應均較少， 主要為肝功能損害，發熱，白細胞下降,血小板下降，兩組肝功能損害、發熱等的發生率，差異無統計學意義（P＞0.05）。 兩組均未發生治療性相關死亡事件。所有不良反應經對癥支持治療后均控制良好。

表2 兩組KPS 治療前后比較

3 討論

TACE 是肝癌非手術治療的首選治療，適用于肝功能基礎較差、肝內多發性肝癌、手術不可切除的肝癌[4]。 微波消融治療是常用的治療肝癌的方法之一，具有微創、安全、療程短、效果良好等優勢。 TACE 治療不僅可以減少腫瘤的血供，還可以減少后續微波消融治療中的熱量損失，從而達到較佳的治療效果。TACE聯合微波消融治療肝癌具有很好的協同效應[5]。TACE 聯合CT 引導下微波熱消融治療，已被多方證實是一種安全、有效的治療方法[6-7]。

華蟾素注射液主要成分為華蟾素毒基、 蟾毒靈、脂蟾毒配基、吲哚生物堿、五羥色胺、甾體、肽類、氨基酸、精氨酸復合物及還原糖等[8-9]，具有清熱解毒、消腫止痛、活血化瘀、軟堅散結等臨床功效。主要用于消腫止痛、抗病毒、抗腫瘤及調節免疫功能等方面[9]，對肝癌、肺癌、食管癌和胃癌、腸癌等的療效顯著。 鄧李蓉等[10]發現華蟾素具有明顯的鎮痛作用，其減輕疼痛的機理可能與以下作用有關：其所含吲哚類生物堿直接作用于中樞神經系統, 提高痛閾; 滲透進入腫瘤病灶,直接抑制腫瘤細胞, 緩解了周圍組織、 神經的浸潤,因而減輕了疼痛。周紅英等[11-12]報道，華蟾素治療癌痛療效確痛療效確切，能明顯提高癌痛患者的生活質量。

該研究結果顯示， 兩組患者治療后疼痛NRS 評分均低于治療前,且治療組疼痛總緩解率（92.9%）明顯優于對照組（67.9%），差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組生活質量提高率 （85.7%） 明顯高于對照組（57.1%），差異有統計學意義（P＜0.05）。提示華蟾素聯合聯合TACE 及微波消融治療HBV 感染的中晚期肝癌，能減輕患者疼痛，改善患者生存質量。這與王新亭等[13]的報道相似，其研究發現聯合華蟾素注射液治療肝癌疼痛，華蟾素觀察組疼痛評分下降顯著好于對照組，生活質量改善率華蟾素觀察組（60.0%）顯著高于對照組（25.0%），差異有統計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，華蟾素注射液不但能增進癌痛患者的食欲, 增加體重, 提高卡氏評分, 并可改善機體局部癥狀和全身狀況， 進一步提高生活質量。 而其對心、肝、腎等臟器功能無明顯影響。目前，華蟾素注射液可用于治療癌痛，對緩解輕、中度及重度疼痛均有一定的治療效果。 由于該研究樣本數偏少，值得進一步臨床研究及探討。