地西他濱聯合半程預激方案治療老年急性髓系白血病療效分析及不良反應評價

王玲

東臺市人民醫院血液科，江蘇東臺 224200

急性髓系白血病（AML）是一種以骨髓內造血干細胞增殖異常為主要特點的造血系統惡性腫瘤。老年患者機體功能衰弱，難以耐受高強度化療，造血干細胞移植條件也常不具備，臨床主要采取CAG、HAG 等預激化療方案，但對老年患者臨床療效果與預后均不夠理想。 地西他濱是一種胞嘧啶類似物， 能夠逆轉DNA 的甲基化進展， 激活失活的抑癌基因而發揮抗癌作用[1]。 該研究隨機選取2012 年1 月—2017 年4月在該院診治的AML 患者46 例，探討地西他濱聯合半程預激方案治療老年AML 患者的臨床效果， 評估對白細胞的改善作用和不良反應， 并分析其作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取46 例AML 患者，病例納入標準：均符合AML 診斷標準[2]，年齡≥60 歲，該研究經醫院倫理委員會審核批準， 患者家屬均知情并簽署知情同意書。隨機分為對照組和研究組，各23 例。對照組男12例、女11 例，年齡（66.15±5.20）歲，給予全程預激方案治療；研究組男13 例、女10 例，年齡（66.34±5.41）歲，同時應用造地西他濱治療。兩組患者臨床基線資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。 排除病例：其他惡性腫瘤；非病態造血系統疾病引發的血細胞減少；合并嚴重心、腦、肝功能嚴重異常；終末期難以進行有效評估患者。

1.2 方法和指標

1.2.1 治療方法 對照組給予輸血、 抗感染等對癥支持治療， 應用CAG 全程預激方案， 注射用阿糖胞苷（批準文號：注冊證號X20010273）10 mg/m2，皮下注射，1 次/12 h，持續治療14 d；注射用阿克拉霉素（批準文號：國藥準字H20060196）20 mg，1 次/d，加生理鹽水或5%葡萄糖注射液溶解，靜脈注射或滴注，持續治療4 d；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）（批準文號：國 藥 準 字S200100631）300 μg， 皮 下 注 射，1 次/d,WBC 20×109/L 時停用，首次使用在化療前12 h。研究組同時應用注射用地西他濱 （批準文號： 國藥準字H20140051）治療，15 mg/m2，連續靜脈輸注3 h 以上，1 次/d，1～5 d；第3 天，給予注射用阿克拉霉素10 mg，1 次/d，持續治療4 d；注射用阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，1 次/12 h， 持續治療7 d；G-CSF 300 μg，皮下注射，1 次/d，WBC 20×109/L 時停用，首次使用在化療前12 h。 兩組患者在化療過程中給予水化、 止吐、營養心肌、保肝護胃等對癥支持治療，同時做好漱口指導與教育，減少口腔潰瘍等并發癥的發生。 必要時輸注成分血支持， 如對于血紅蛋白未達到60 g/L 的患者應當及時采取去白紅懸液，對于血小板計數未達到20×109/L 的患者應當及時輸注血小板[3]。 兩組患者以14 d 為1 個療程。

1.2.2 觀察指標 治療1 個療程后進行評估， 主要包括患者血液學緩解和細胞遺傳學反應情況: 完全緩解（CR）：臨床癥狀消失，血象恢復正常，骨髓內幼稚細胞≤5%，且持續時間不低于2 周；部分緩解（PR)：臨床癥狀顯著好轉，血象部分正常，骨髓內幼稚細胞在5%～10%，且持續時間不低于2 周；病情穩定（SD）：臨床癥狀好轉，血象部分正常，骨髓內幼稚細胞在10%～20%；疾病進展（PD）：未達到以上標準者。 計算緩解率（RR）=（CR+PR）例數/總例數×100.00%[4]。 記錄中性粒細胞恢復時間（恢復至0.5×109/L 時間）和血小板恢復時間（恢復至20×109/L 時間）。 并觀察患者不良反應；追蹤兩年觀察患者生存總時間（OS）。

1.3 統計方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，進行t檢驗，計數資料以[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效和OS

對照組和研究者各死亡2 例和1 例，研究組患者RR 和OS 均高于對照組， 差異有統計學意義 (P＜0.05)，見表1。

2.2 中性粒和血小板恢復時間

研究組中性粒細胞和血小板恢復時間均低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者中性粒細胞和血小板恢復時間比較[(±s)，d]

表2 兩組患者中性粒細胞和血小板恢復時間比較[(±s)，d]

組別中性粒細胞恢復時間 血小板恢復時間對照組（n=23）研究組（n=23）t 值P 值16.73±1.18 13.52±1.04 9.930＜0.05 17.08±1.20 14.16±1.12 10.140＜0.05

2.3 不良反應

兩組患者不良反應比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[n(%)]

表1 兩組患者臨床療效和OS 比較

3 討論

AML 是一種獲得性髓系祖細胞變異引起的高度異質性的克隆性疾病， 最常見的成人白血病之一，主要發生于老年人群， 臨床主要應用半程CAG 方案進行化療，但老年患者常規化療耐受性差，病情控制常常難以達到治療效果。 阿克拉霉素為蒽環類抗癌藥，能通過其親脂性迅速轉運至細胞內， 抑制核酸的合成；阿糖胞苷為胞嘧啶核苷類似物，主要作用于細胞S 增殖期，抑制細胞DNA 的合成，干擾細胞的增殖；G-CSF 可促進白血病細胞增殖， 促進腫瘤細胞加速進入S 期，發揮抗腫瘤作用[5]。

有研究認為[6]，DNA 甲基化異常在的發生和發展過程中起著重要作用。 地西他濱是胞嘧啶類似物，是一種DNA 甲基化轉移酶抑制劑， 參與細胞甲基化進程殺滅惡性腫瘤細胞，恢復細胞的正常分化、增殖及凋亡。該次研究結果顯示，研究組患者緩解率（RR）和OS 分別為69.57%（16/23）和（12.75±0.92）個月，研究組中性粒細胞和血小板恢復時間均低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。地西他濱可抑制DNA 甲基化轉移酶的活性，進入腫瘤細胞后，被脫氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸鹽的形式結合DNA，高濃度時，地西他濱以細胞毒作用為主， 抑制DNA 合成或誘導細胞死亡，低濃度時，以去甲基化作用為主，能夠代替腫瘤細胞內的胞嘧啶共價結合DNA 甲基轉移酶1（DNMT1），逆轉DNA 異常的甲基化，使DNA 甲基化轉移酶失活，誘導腫瘤細胞凋亡或向正常細胞分化，而提高臨床效果[7]。 程爽等[8]將老年AML 患者隨機分為地西他濱單藥組、預激方案組、DAC+預激方案，結果顯示，地西他濱+預激組的有效率、中位總生存時間分別為80.0%和23 個月，均高于單藥組、預激組，DAC+預激組， 認為地西他濱聯合預激方案治療老年AML 患者療效顯著，生存時間較長，與該次研究結果相吻合。可以看出應用應用地西他濱聯合半程預激方案治療老年AML 患者，能夠有效提高患者臨床療效，延長患者生存期。 從該次研究結果可以看出，地西他濱可以通過去甲基化作用， 與半程CAG 方案聯合能夠發揮協同增效作用， 能夠增強三磷酸阿糖胞苷細胞毒作用，還能夠協助殺傷S 期腫瘤細胞[9]。

有研究認為[10]，地西他濱對骨髓抑制較重，可引起胃腸道反應、感染等并發癥。但該次研究結果顯示，兩組患者不良反應比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，認為聯合應用地西他濱具有一定的安全性，可能與低劑量應用有關， 但尚需進一步增加樣本量進一步研究。 李章坤等[11]應用地西他濱聯合半程預激化療治療中老年骨髓增生異常綜合征（MDS） 轉化的AML 患者，近期療效較好，中位生存時間優于單純預激化療，聯合組III～IV 度骨髓抑制的發生率為92.50%（37/40），胃腸道反應的發生率為52.50%（21/40），肝損害的發生率為15.00%（6/40）， 對照組分別為88.89%（32/36）、50.00%（18/36）、13.88%（5/36）， 差異無統計學意義（P＞0.05），不良反應并未顯著增加，與該次研究結果相一致。應用地西他濱聯合預激方案治療老年AML 患者，臨床會關注其不良反應，考慮患者治療過程中的耐受程度，該次研究結果證實，在提高臨床療效的同時，患者不良反應并沒有增加，適合臨床應用。

綜上所述，應用地西他濱聯合半程預激方案治療老年AML 患者， 臨床療效顯著， 能夠患者延長生存期，縮短中性粒細胞和血小板恢復時間，且較安全。