注射用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍的應用現狀與挑戰

王 佳，李丹瀅，葛衛紅*

1 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 藥學部，南京 210008；2 中國藥科大學 基礎醫學與臨床藥學學院，南京 211198

應激性潰瘍 （stress ulcer，SU） 是指機體在各類嚴重創傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應激狀態下發生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可并發消化道出血穿孔，使原有疾病程度加重。美國藥劑師協會相繼于1999、2004、2007 年發布了用于指導ICU、外科、內科患者應激性潰瘍的預防意見；中華醫學會發布并更新的《應激性黏膜病變預防與治療-中國普通外科專家共識（2015 版）》、《應激性潰瘍專家建議（2018 版）》，均闡明了SU 的病因、危險因素、診斷、應對措施等，并從使用指征、藥物選擇、給藥方案、停藥指征等方面進行了相應的規定，提出靜脈注射質子泵抑制劑使胃內pH 快速升至4 以上以達到預防目的。由此可見，合理使用質子泵抑制劑是預防應激性潰瘍成功的關鍵。

1 應激性潰瘍的發病機制

目前應激性潰瘍被廣泛接受的病理生理機制包括：在各種應激狀態發生后①胃腸道黏膜在應激狀態下局部發生微循環障礙，導致黏膜缺血，黏膜及上皮防御功能降低；②在發病早期胃酸、胃蛋白酶原等分泌增加，應激狀態下的缺血可產生各類炎癥介質，胃黏膜損傷因子作用增強；③應激狀態出現后神經內分泌失調，下丘腦、室旁核和邊緣系統作為應激的整合中樞，促進甲狀腺素釋放激素、5-羥色胺、兒苯酚胺等中樞介質參與并介導了SU 發生[1，2]。

SU 有著發病率低、死亡率高的特點。術后往往存在檢查禁忌，未能及時確診[3]。最新的臨床數據顯示，SU 的發生率為1%～8%，但受到原發病和合并癥的影響，死亡率可達50%～80%[1，3，4]。而接受SU 預防治療的ICU 患 者的出血風 險可降低約60%[5]。所以減少SU 的發生重在預防，早期應用抑酸藥是預防SU 的有效方法。

2 質子泵抑制劑對SU 的預防性應用

PPI 的預防作用在國內外指南和實證研究中得到印證。在美國藥劑師協會的預防意見中，提出PPI、H2RA 等均可作為預防藥物。2008 年美國東部創傷協會EAST 指南、2013 年《中國神經外科重癥管理專家共識》、2017 年美國Orlando Regional Medical Center 指南都對危險因素及預防使用PPI作出補充[6-8]。一項對6316 名冠狀動脈搭橋患者的回顧性隊列研究顯示，預防性靜脈注射奧美拉唑可降低胃腸道出血的風險[9]。相比于其他抗酸藥，PPI 可能具有更強大的預防作用。一項研究將進行心臟手術的210 名患者分別給予胃黏膜保護劑、雷尼替丁、雷貝拉唑，結果表明，在出血性胃炎和活動性潰瘍的發生率方面，雷貝拉唑均有明顯優勢[10]。故PPI 以其能迅速升高pH 且不良反應未明顯增加，被多個指南與共識推薦為預防SU 的首選藥物[1，3]。

PPI 在應對藥物相關性潰瘍的作用也得到明確。2016 年ACC/AHA《冠心病患者雙聯抗血小板治療要點更新》提出，既往有消化道出血或具有高危消化道出血風險（老年人、服用華法林、激素或者非甾體抗炎藥、CKD、合并糖尿病、貧血等）者，應服用PPIs[11]。2017 年美國胃腸病學協會更新了臨床實踐建議，提出NSAIDs 潰瘍相關出血風險高的患者如果長期服用NSAIDs，應同時服用PPI[12]。一項對104 例低劑量阿司匹林治療的患者分析的結果顯示，使用奧美拉唑后潰瘍/糜爛發生率明顯低于法莫替丁（9.1% vs 30.6%）；分析還發現奧美拉唑組胃十二指腸潰瘍發生率更低（5.5% vs 20.4%）[13]。

3 質子泵抑制劑的作用機制

PPI 為弱堿性苯并咪唑類化合物，入血后首先迅速轉運至胃黏膜壁細胞，最后到達強酸性分泌小管和泡腔處，在酸作用下生成次磺酰胺等活性產物，后與H＋/K＋-ATP 酶α 亞基中的半胱氨酸殘基上的巰基、形成共價結合的二硫鍵，使H＋/K＋-ATP 酶不可逆性失活，達到抑制胃酸分泌的效果。自1987 年奧美拉唑問世以來，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等在劑型開發及適應癥方面都取得了發展。注射劑、腸溶片、緩釋片等廣泛應用于治療胃幽門螺桿菌感染，消化性潰瘍，胃食管反流病，預防和治療NSAIDs 相關性潰瘍、應激性潰瘍等。

由于其抑酸作用強、潰瘍治愈率高、耐受性較好，能較快達到胃內pH 目標，臨床應用已遠超過H2RA 等傳統抑酸藥[2]。

4 注射用質子泵抑制劑的應用現狀及挑戰

4.1 注射用質子泵抑制劑應用廣泛且處方金額大

據艾美仕的統計結果顯示，在2016 年中國主流藥物市場銷售額排名中，PPI 僅次于抗生素和抗腫瘤藥物；2017 年PPI 國內銷售額為188 億（注射劑162 億），自2017 年起，多省市將PPI 列為重點監控藥物品種。2020 年奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑注射劑也作為乙類醫保藥物進入醫保目錄中[14]。國內20 家綜合性醫院最新調查顯示，住院患者PPI 使用率為57.4%（其中注射劑占82.9%）；預防NSAIDs 相關潰瘍、應激性潰瘍、抗血小板藥物相關潰瘍的使用率分別為69.2%、52.3%、70.3%[15]。加拿大相關調查也顯示，2012 年泮托拉唑的年處方量高達1100 多萬張，居于處方藥第五位，在總藥物費用支出中，有2.4 億為PPI[16]。2015 年美國PPI 處方金額也高達118 億美元[17]。

4.2 注射用質子泵抑制劑不合理應用問題多且集中

伴隨著PPI 廣泛的應用，諸多問題也開始出現。《非重癥監護病房住院病人的應激性潰瘍預防（2007 版）》顯示，在非ICU 患者中有71%接受了過度治療；國際多中心研究表明，高達80%的ICU 患者接受了不恰當的應激性潰瘍的預防性治療，超過50%的非重癥患者也接受預防性治療[18，19]。國內報道顯示，在使用PPI 的住院患者中，超過80%屬于預防性用藥，其中43.19%屬于無指征預防用藥[20，21]。黃瑾等[22]對265 例骨科手術患者統計結果表明，無指征使用PPI 人均支出增加1301.34元。上述不合理問題主要發生在低風險或65 歲以下使用NSAIDs 而無危險因素的患者，表現在用藥指征及療程不合理（見表1）[23-30]。同時，PPI 溶劑選擇、用法用量不合理、合并用藥等在臨床應用中也時有發生。以上預防性應用PPI 的不合理現象廣泛存在，在無明顯獲益的同時還會增加治療成本。

表1 2012～2019 年住院患者PPI 不合理用藥情況

4.3 質子泵抑制劑不合理使用可能增加潛在風險

不合理使用PPI 會造成各器官系統的并發癥[31]。近年來一些潛在的不良反應如營養素缺乏、感染、骨質疏松及骨折、高胃泌素血癥等備受關注[32]。

PPI 可能增加骨折的風險。Yang YX 等[33]對平均年齡77歲老人的調查顯示，使用PPI 后骨折的風險至少增加30%。對美國綜合性衛生保健系統中33752 名髖部/股骨患者的病例對照研究表明，PPI 治療2 年后，在合并危險因素（酗酒、關節炎、糖尿病、腎病、糖皮質激素使用）的患者中，髖骨骨折風險顯著增加；以酗酒為例，風險增加16%[34]。

對PPI 引起胃腸道細菌過度繁殖也有廣泛研究。2013 ACG-GERD 指南指出，PPI 治療是難辨梭狀芽孢桿菌感染的危險因素，在易感患者中應用須小心[35]。Lo WK 等[36]探究表明，對肝硬化有腹水和針對性進行抗生素預防使用的患者，小腸細菌過度繁殖風險增加至少2 倍。調查顯示，長期使用PPI的患者發生彎曲桿菌、沙門氏菌、艱難梭菌等感染的風險至少增加2 倍[37，38]。隨訪隊列研究顯示風險增加，可能是由病理性細菌移位增強引起[39-42]。定量RT-PCR 對比PPI 處理后4周和8 周乳酸菌和鏈球菌，表明PPI 會引起腸道菌群失調，與之前通過基因組學分析得到的結果相一致[43，44]。

除了潛在的不良反應外，PPI 還常與其他藥物發生相互作用。酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼的溶解呈pH 依賴性，與PPI 合用可能導致吸收減少，生物利用度降低；CYP2C19 參與華法林的代謝，而PPI 對代謝酶CYP2C19 有抑制作用，因此PPI 可能會干擾華法林的代謝，增強其抗凝效果和出血風險，合用時應注意監測INR 和凝血酶原時間。在臨床應用時須嚴格監測相關藥物濃度的變化，并對劑量進行適當的調整[45]。與常見藥物可能發生相互作用的機制見表2。

表2 PPI藥物相互作用及可能的機制[46]

4.4 尚存的爭議及挑戰

（1）對比國內外應激性潰瘍有關指南發現，指南多指導于ICU、外科手術患者。對非ICU 患者，PPI 預防應激性潰瘍的研究及指南較少，獲益與風險需要進一步研究。

（2）應激性潰瘍的發病機制復雜，不同危險因素誘發的SU，是否采用統一方案，目前并沒有任何指南提及，這其中涉及患者的疾病狀態、合并用藥和手術情況。如何尋找最優的給藥方案成為目前預防應激性潰瘍亟待解決的問題之一。

（3）國內指南中的適用人群存在差異。國內指導應激性潰瘍的兩部指南 《應激性黏膜病變預防與治療專家共識（2015 版）》（簡稱為指南1）、《應激性潰瘍防治專家建議（2018 版）》（簡稱為指南2），分別針對外科手術患者和住院患者，在臨床應用時，可能會因指南的選擇而出現不合理用藥情況。

（4）國內指南對危險因素的界定有差異，主要表現在：

①燒傷面積都作為嚴重危險因素列出，但指南1 規定燒傷面積>35%，指南2 規定>30%；②持續一定天數的隱血陽性均作為潛在危險因素列出，指南1 規定>6 天，指南2 規定>3 天；③只有指南1 將男性高齡伴潰瘍史、長期腸外營養列為嚴重危險因素，將灌注不足（敗血癥、休克等）列為潛在危險因素；④只有指南2 將呼吸窘迫綜合征、心腦血管意外、心理應激、灌注不足（敗血癥、休克等）作為嚴重危險因素，將合用非甾體抗炎藥作為潛在的危險因素。

不同患者使用PPI 的指征在國內外指南和共識中的具體差異見表3。

表3 國內外對于預防指征的差異對比

（5）國內指南對給藥時機規定有差異。指南1 認為在危險因素出現后或復雜手術（＞3 h）圍手術期間可使用藥物。指南2 推薦在術前可以對可能發生應激性潰瘍的患者預防性使用藥物。

5 討論

5.1目前對于應激性潰瘍預防性使用PPI 的研究大多集中在危重癥患者中。對非重癥患者的預防應用大多只在國內指南或指導原則中提及，但相關指南和共識因臨床證據有限而質量不高,需要進一步采取循證醫學方法，納入高質量的試驗結果，按照標準化流程制定質量更高、針對特定人群的臨床預防指南，規范應激性潰瘍的預防[49，50]。

5.2對于預防指征的危險因素判定缺乏統一標準。對國內外指南進行對比后發現，預防指征中的危險因素的界定仍存在差異，例如，復雜手術類型、長時間手術、既往消化道出血史等，是否作為獨立危險因素；對不同疾病及基礎狀態的患者，不同醫生對患者存在的某些主觀判斷也會造成影響。將危險因素量化或許可以解決這一問題，如美國學者Herzig SJ等[51]在2013 年進行了一項納入75723 例非重癥病人的大型隊列研究中，將眾多危險因素進行歸類評分。危險因素包括：評分2 分的項目如年齡＞60 歲、男性、急性腎功能不全、肝臟疾病（任何急性慢性肝病；肝移植病史等）、膿毒癥、預防性抗凝藥物（皮下注射普通肝素和≤60 mg·d-1依諾肝素）；評分3分的項目如凝血障礙（PLT＜50×109/L 或INR＞1.5 倍，或PPT＞2 倍正常值上限，或使用依諾肝素＞60 mg·d-1）、合并內科疾病。將危險因素量化后，＜7 分為低危，8～9 分為低中危，10～11 分為中高危，高危＞12 分，不同風險等級可采取相應的預防措施。

5.3對醫院調研結果發現，考慮到各PPI 自身的藥學特性，PPI 種類、劑型、給藥方式、療程、停藥時機也存在不合理使用情況。雖然各指南對PPI 種類未設限，但按照藥品說明書來看，目前艾司奧美拉唑及奧美拉唑有預防SU 的明確適應癥；各指南統一口服劑型優先；療程與患者給藥、停藥時機有關。目前國內外指南對不同患者給藥時機未統一明確，但普遍認為解除高危因素或能耐受腸內營養可停用PPI。所以患者依照實際情況不同，給藥多集中在3～7 天，危重患者可延長至14 天。

5.4合理應用PPI 需要結合基因多態性和藥代、藥效動力學特點考量。PPI 均經過CYP2C19 代謝，不同PPI 與同功酶親和力不同，參與代謝的CYP2C19 比例及其代謝途徑也不盡相同。CYP2C19 基因多態性對5 種PPI 的影響差別大，奧美拉唑最大，艾司奧美拉唑最小。奧美拉唑是左旋和右旋光學異構體的混合體，兩個異構體活性相近，但R 型異構體主要由CYP2C19 代謝，因此在藥效上存在較大的個體差異。與CYP2C19 快代謝人群相比，慢代謝人群的清除率降低、消除半衰期延長、Cmax、AUC 增加，意味著到達胃壁細胞的藥物總量越多，藥物與質子泵接觸概率越大，抑酸能力越強[52]。CYP2C19 基因多態性對PPI 的具體影響見表4。

表4 CYP2C19 基因多態性（快慢代謝）對PPI 的影響

另外，PPI 與風險藥物的相互作用通過以下途徑實現：一是通過抑酸作用影響酮康唑、伊曲康唑等藥物的吸收；二是通過代謝途徑影響華法林、氯吡格雷等經CYP450 酶代謝的藥物。同樣也涉及到患者的基因多態性及藥物代謝特點。因此在預防用PPI 時需要合理把握用藥及停藥指征，權衡患者出現不良反應及出血的風險。