頭孢他啶阿維巴坦與多黏菌素B 對廣泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染的療效及預后比較

郭曉芳，梁 培，尤 勇，朱章華*

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 1 重癥醫學科，2 藥學部，南京 210008

肺炎克雷伯桿菌 （Klebsiella pneumoniae，KP）列于腸桿菌科克雷伯菌屬，定植于人體鼻咽部、胃腸道等部位，是醫院感染常見條件致病菌[1]。近10年來全球范圍內的肺炎克雷伯桿菌對碳青霉烯類耐藥率急劇增加，泛耐藥耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染呈上升趨勢，由于該菌藥敏試驗呈泛耐藥或全耐藥，治療困難，病死率高達26%～44%[2]，因此CRKP 感染已成為全球范圍內抗感染治療難題。

近年來由于廣泛耐藥克雷伯桿菌（extensively drug-resistant Klebsiella pneumoniae，XDR-KP）感染增長的嚴峻形勢，臨床上有效抗菌藥物應用有限。多黏菌素作為環酯十肽類抗生素，可與肺炎克雷伯桿菌細胞膜脂多糖和磷脂結合產生破壞性的理化作用，最終導致細胞通透性改變從而起到殺菌作用。

多黏菌素多用于碳青霉烯類治療無效的XDRKP 感染，但副反應如腎毒性及耐藥基因mcr-1 介導的耐藥性等日益引起臨床關注。頭孢他啶阿維巴坦（ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI）由三代頭孢菌素與新型β-內酰胺類酶抑制劑組成，在體外試驗中對產碳青霉烯酶的CRKP 具有抗菌活性[3]，2019 年被國家藥品監督管理局批準用于治療方法有限的、包括KP 在內的革蘭陰性菌（G-菌）導致的復雜腹腔感染、肺炎等。本研究回顧性分析挽救性治療藥物多黏菌素B 與CAZ-AVI 治療XDR-KP 感染的療效及預后，旨在為治療XDR-KP 感染的有效藥物提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性研究2019 年1 月1 日～2020 年5 月31日入住本院重癥醫學科XDR-KP 感染患者53 例。入選標準：（1）年齡＞18 歲；（2）培養結果證實XDRKP 感染；（3）接受多黏菌素B 或CAZ-AVI（美國輝瑞公司）挽救性治療≥72 h。多黏菌素B（上藥第一生化藥業有限公司） 常規靜脈給藥劑量為第一日每12 h 75 萬單位，次日起每12 h 50 萬單位；CAZAVI 常規靜脈給藥劑量為2.5 g q8h。兩者均根據腎功能調整劑量。排除標準：（1）合并其他病原微生物感染；（2）肺炎克雷伯桿菌定植或者污染。

最終有2 例用藥＜72 h，共51 例納入本研究。

1.2 研究方法

納入患者根據接受CAZ-AVI 或者多黏菌素B分為兩組：CAZ-AVI 組（16 例）及多黏菌素B 組（35例）。收集兩組患者臨床資料，包括性別、年齡、合并癥、APACHEⅡ評分、感染類型、細菌對藥物耐藥性，并記錄培養至抗XDR-KP 治療間隔時間、療程、是否聯合治療、聯合治療藥物種類、細菌清除率、是否臨床治愈、住院時間、30 天死亡率、住院費用及不良反應等資料。

定義標準[4]：（1）臨床治愈：患者發熱等臨床癥狀消失，微生物被清除，且30 天內無復發或死亡。（2）30 天死亡：指采用CAZ-AVI 或多黏菌素B 治療起，由XDR-KP 感染直接導致的死亡。

1.3 細菌培養及藥敏方法

采集的標本均經法國生物梅里埃Vitek 2 Compact 全自動細菌鑒定儀或ATB 細菌鑒定儀進行菌株鑒定，采用紙片擴散法檢測細菌對亞胺培南及美羅培南敏感性，并參照2015 年美國臨床和實驗室標準化協會所定標準進行藥敏結果判讀。多黏菌素B 與CAZ-AVI 的藥敏標準參照美國食品藥品監督管理局標準。

1.4 統計分析

采用SPSS 19.0 軟件進行數據分析，正態分布的連續變量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；非正態分布的連續資料以中位值（Md）和四分位距（interquartile range，IQR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；分類變量資料采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

CAZ-AVI 組和多黏菌素B 組在年齡、性別、合并癥、APACHEⅡ評分、感染類型、細菌藥物耐藥性等基礎指標無統計學差異。見表1。

2.2 兩組患者抗菌相關參數比較

CAZ-AVI 組抗生素聯合治療比例低于多黏菌素B 組 （P＜0.05），兩組比較細菌培養陽性至抗XDR-KP 時間、療程及聯合治療藥物比例均差異無統計學意義。見表2。

2.3 兩組患者療效比較

CAZ-AVI 組與多黏菌素B 組相比，臨床治愈率、住院時間、30 天死亡率及住院費用差異均無統計學意義；但CAZ-AVI 組細菌清除率高于多黏菌素B 組（68.75% vs.37.14%，P＜0.05）。

表1 兩組患者基礎指標比較

表2 兩組患者抗菌相關參數及療效比較

與多黏菌素B 組相比，CAZ-AVI 組不良反應的皮疹及急性腎損傷發生率差異無統計學意義（P 均＞0.05）；全身皮膚色素沉著差異具有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

肺炎克雷伯桿菌耐藥問題日益突出，XDR-KP感染發病率逐年升高，病死率高，已成為世界公共衛生重要難題。KP 檢出的肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶，是其耐藥的主要機制。研究顯示[5]，2015 年KP對碳青霉烯類藥物美羅培南和亞胺培南耐藥率分別為2.9%和3.0%，2017 年上升至24.0%和20.9%，上升幅度高達7～8 倍。一旦發生KP 耐藥，治療棘手，可選擇藥物有限。

對于XDR-KP 感染，目前多黏菌素類與CAZAVI 仍保持較為敏感的抗菌活性。多黏菌素類一度由于易發生腎毒性等較重不良反應被碳青霉烯類藥物替代用于G-菌感染，由于近年來XDR-KP 感染形勢嚴峻，多黏菌素類被重新應用于臨床治療XDR-KP 感染，成為其挽救性治療方式之一。CAZAVI 作為一種新型抗菌藥，體外實驗中殺死大多數G-菌，包括XDR-KP 菌株；本品于2019 年被國家藥品監督管理局批準用于臨床，對XDR-KP 感染的治療具有重要價值。

本研究中兩組臨床治愈率及30 天死亡率差異無統計學意義；采用CAZ-AVI 單藥或聯合用藥后臨床治愈有效率達75.00%，30 天死亡率達31.25%，與既往研究結果類似。一項meta 分析納入了9 項隨機對照實驗及3 項隊列研究[6]，比較CAZ-AVI 與碳青霉烯類或多黏菌素B 的療效，該研究發現，耐碳青霉烯類腸桿菌感染患者經CAZ-AVI 治療后，臨床治愈率為68.4%，30 天死亡率為39.5%，可有效控制耐碳青霉烯類腸桿菌感染，降低了死亡率。也有研究顯示[7]，CRKP 感染患者CAZ-AVI 單藥或聯合治療后臨床治愈率為85.00%，高于本研究中CAZAVI 組75%臨床治愈率，究其原因可能主要與納入患者危重度不同有關，其納入患者APACHEⅡ評分中位數低于本研究中XDR-KP 感染患者 （20 vs.26）。van Duin D 等[8]研究比較了CAZ-AVI 與多黏菌素對CRKP 感染的療效，CAZ-AVI 組與多黏菌素組30 天死亡率分別為8%及33%，其中CAZ-AVI組30 天死亡率遠遠低于本研究中31.25%死亡率，原因可能主要與菌血癥比例相關，該研究的菌血癥比例為39%，低于本研究中約50%菌血癥比例。另外多黏菌素組30 天死亡率37.14%，與Gutiérrez-Gutiérrez B 等研究[9]及van Duin D 等[8]研究結果類似，提示CAZ-AVI 與多黏菌素B 均顯著提高XDR-KP 的臨床治愈率及改善最終預后，兩者對于治療XDR-KP 感染均具有良好效果。

本研究發現，CAZ-AVI 組聯合藥物治療比例低于多黏菌素B 組，細菌清除率更高，差異有統計學意義。對于多黏菌素而言，聯合用藥可以減少XDRKP 耐藥性的產生，有效控制XDR-KP 感染。Qureshi ZA 等[10]納入41 例CRKP 菌血癥患者，發現患者的總體死亡率為39%，接受多黏菌素單藥治療死亡率高達57.1%，包含多黏菌素在內的聯合治療組死亡率12.5%，差異具有統計學意義。同樣有一研究回顧性分析214 例CRKP 菌血癥患者，與多黏菌素單藥治療相比，包括多黏菌素在內的聯合治療有更高的臨床治愈率及更低的院內死亡率[11]，且降低了多黏菌素耐藥發生率。Shields RK 等[7]回顧性分析109 例CRKP 菌血癥患者，發現相較于多黏菌素類聯合碳青霉烯類、碳青霉烯類聯合氨基糖苷類、氨基糖苷類聯合多黏菌素類，單用CAZ-AVI 治療CRKP 感染臨床治愈率及90 天生存率更高，差異具有統計學意義。因此，對于XDR-KP 感染患者，CAZ-AVI 與多黏菌素B 均可作為潛在的挽救性治療方案，其中多黏菌素B 益于聯合給藥，CAZ-AVI 細菌清除效率更高。

Shields RK 等[7]首次報道在CAZ-AVI 治療耐碳青霉烯類腸桿菌感染10～19 天內出現CAZ-AVI耐藥菌株，而本研究CAZ-AVI 組與多黏菌素B 組在用藥過程中均未見新發耐藥菌株。

在不良反應方面，CAZ-AVI 組全身皮膚色素沉著發生率低于多黏菌素B 組，差異具有統計學意義；另CAZ-AVI 組僅1 例（6.25%）并發急性腎損傷，于停藥7 天內恢復正常；多黏菌素B 組有3 例（8.57%）合并急性腎損傷，與CAZ-AVI 組比較差異無統計學意義。

本研究存在一定局限性：①樣本例數偏少，尚需大規模多中心隨機對照研究；②由于實驗室技術限制，未能分析CAZ-AVI 和多黏菌素B 抗炎過程中KP 細菌最低抑菌濃度變化；③部分患者未行體外CAZ-AVI 和多黏菌素B 藥敏試驗，對此缺失，本研究的結果只能作為經驗性用藥的參考。

綜上所述，作為XDR-KP 感染挽救性治療藥物，CAZ-AVI 與多黏菌素B 均能提高臨床治愈率及改善最終預后，其中CAZ-AVI 細菌清除率高，不良反應發生率低，然而在臨床治愈及預后方面并沒有顯示出效價優勢。因此，在如此嚴峻的XDR-KP 播散流行及多重耐藥形勢下，導致臨床無藥可選的困境下，兩種藥物不失為抗革蘭陰性菌感染、特別是XDRKP 感染的良好選擇，為XDR-KP 的治療帶來契機。